Science子刊：揭示阿尔茨海默病中大脑突触退化背后的关键机制

2021年9月5日讯/生物谷BIOON/---健康的成年人大脑被赋予了大量的突触，这些突触在神经细胞之间传递信号，以实现整个神经系统的通信、信息处理和存储。除了在大脑学习新信息或技能的动态时期，“谷氨酸能（glutamatergic）”突触---神经元用来相互激活的主要突触类型---的数量在成年人中基本保持不变。

在阿尔茨海默病等脑部疾病中，这些承载着我们宝贵记忆的突触连接被认为过早地分解并消失。这种突触退化被认为早在记忆丧失之前就开始了，并随着疾病的进展而加速发生。神经退行性疾病中突触退化的原因一直没有得到很好的理解，主要是因为科学家们还没有解开通常在我们的一生中将这些微小的突触（平均直径为一微米）维系在一起的关键机制。

如今，在一项新的研究中，美国加州大学圣地亚哥分校生物科学系博士后研究员Bo Feng、Yimin Zou教授及其同事们发现了人们长期寻找的维持谷氨酸能突触的机制。基于这一基本发现，他们确定了驱动与β淀粉状蛋白相关的突触退化的主要成分。β淀粉状蛋白由淀粉样前体蛋白（app）衍生的长36～43个氨基酸的肽，是阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Planar cell polarity signaling components are a direct target of β-amyloid–associated degeneration of glutamatergic synapses”。

尽管做出了巨大的努力，针对阿尔茨海默病的药物发现并不成功。到目前为止，主要的方法是减少β淀粉状蛋白的产生或清除β淀粉状蛋白斑块。这项研究取得的新发现提出了一种更下游的替代方法：通过直接阻断β淀粉状蛋白的毒性作用来保护突触。

谷氨酸能突触是高度极化的结构：突触前部分来自一个神经细胞，突触后部分来自另一个神经细胞。这种类型的极性确保了信息流的正确方向。Zou实验室之前已发现，在大脑发育过程中，这些高度极化的突触结构是由平面细胞极性（planar cell polarity, PCP）通路的组分组装而成的。PCP是一种强大的信号通路，可以让沿组织平面让细胞-细胞连接极化。这些作者使用超分辨率显微镜，检测了这些相同的PCP信号通路中的组分---称为Celsr3、Frizzled3和Vangl2---在成年大脑的谷氨酸能突触中的精确位置。他们随后发现，移除这些对成年神经元突触的初始组装至关重要的组分，可以显著地改变突触的数量。这些令人惊讶的发现表明，正常大脑中的总体突触数量是由Celsr3（稳定突触）和Vangl2（分解突触）之间的微妙平衡来维持的。

出于对这些组分是否参与突触退化的好奇，他们测试了作为阿尔茨海默病中突触丧失的一个关键驱动因素，β淀粉状蛋白是否影响了这些蛋白的功能或相互作用。在一系列实验中，他们发现β淀粉状蛋白低聚物与Celsr3结合，并允许Vangl2更有效地分解突触，这可能是通过削弱Celsr3和Frizzled3之间的相互作用来实现的。Zou说，“这就好像β淀粉状蛋白早已发现了我们突触的致命弱点。”

当这些作者从神经元中移除Vangl2时，他们发现无论是在体外培养的神经元还是在暴露于β淀粉状蛋白低聚物的动物中，β淀粉状蛋白都不能再导致突触退化。作为PCP通路中与与Frizzled3和Vangl2相互作用的调节因子，Ryk也被发现存在于成体突触中，它的功能与Vangl2相同，可介导突触分解。他们发现，使用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受β淀粉状蛋白诱导的退化。

A.用超分辨显微镜检测成年海马体谷氨酸能突触中Wnt/PCP信号通路中的组分的定位。B示意图显示了Wnt/PCP信号在突触维持和β淀粉状蛋白低聚物结合位点中的平衡。图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh2307。

为了进一步测试这种基础信号通路是阿尔茨海默病中突触退化的主要靶标这一假设，Zou实验室使用了一种著名的β淀粉状蛋白病理小鼠模型，即5XFAD小鼠。这种转基因小鼠携带五个导致阿尔茨海默病的人类突变，因此表现出严重的突触退化和认知功能丧失的症状。他们发现，通过基因敲除去除成体神经元中的Ryk，可以保护突触并保存5XFAD小鼠的认知功能。输注阻断Ryk抗体的功能也能保护5XFAD小鼠的突触和保存认知功能，这表明Ryk抗体是一种潜在的治疗剂。

这些令人兴奋的结果表明，PCP通路是β淀粉状蛋白诱导的阿尔茨海默病突触丧失的直接靶标。Zou说，“由于β淀粉状蛋白病理和突触丧失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段，甚至在认知能力下降之前就能发现，诸如恢复PCP通路的再平衡之类的早期干预措施将可能对阿尔茨海默病患者有益。”

星形胶质细胞和小胶质细胞激活所反映的神经炎症也是阿尔茨海默病的病理特征，它可以由β淀粉状蛋白积累诱发，并且已知会加速突触丧失。令人兴奋的是，Zou实验室发现Ryk抗体也能阻断5XFAD小鼠体内的星形细胞和小胶质细胞激活。尽管他们无法区分这是因为突触保护的间接效果还是阻断Ryk在炎症中的功能，或者两者兼而有之，但Zou认为这一结果与认知行为的改善相一致，并进一步支持Ryk成为保护突触和减少阿尔茨海默病炎症的潜在治疗靶标。

Zou说，“这一发现可能适用于一般的突触退化，因为PCP通路的组分可能是介导其他神经退行性疾病（比如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症）中突触丧失的直接突触靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bo Feng et al. Planar cell polarity signaling components are a direct target of amyloid β-associated degeneration of glutamatergic synapses. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh2307.