Pharmacology & Therapeutics重磅综述：线粒体K+通道及其在疾病机制中的意义

2021年5月11日讯/生物谷BIOON/---意大利帕多瓦大学在Pharmacology & Therapeutics杂志上发表了题为“Mitochondrial K+ channels and their implications for disease mechanisms”的文章。线粒体K+通道及其在疾病机制中的意义。在这篇综述中，作者总结了线粒体钾通道与许多疾病病理机制相关的现有实验证据，并强调了将其用于治疗的可能性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930454/

线粒体正在成为从神经退行性变到癌症和心血管疾病等一系列疾病以及致病炎症的重要药理靶点。线粒体与这些和许多其他病理联系在一起的共同方面是，它们在维持细胞内的能量平衡方面起着基础性的作用，在细胞程序性死亡中也起着至关重要的作用。事实上，这些细胞器是ATP合成的主要场所，但对于将营养物质转化为化学能的新陈代谢过程也是至关重要的。此外，细胞色素c的释放，也就是凋亡过程中所谓的“不返回点”事件，发生在线粒体的膜间隙。

ATP合成效率和细胞色素c释放均受不同线粒体离子通道的调节。这些通道包括K+通道、线粒体钙单转运蛋白(MCU)和通透性转运孔(PTP)，它们的表达和/或功能的改变与许多疾病有关。钾通道允许钾离子沿着其电化学梯度向下流动，在线粒体朝向基质的情况下，而在位于质膜(PM)的通道朝向细胞外环境的情况下。钾通道能够区分K+和其他单价阳离子，这要归功于高度保守的选择性过滤区，尽管也已经鉴定出缺少该特征序列的K+选择性通道。根据K+通道的二级结构和生物物理特性，K+通道可分为以下几类：i)电压门控钾通道(Kv)；ii)钙激活钾通道(Kca)；iii)钠激活钾通道；iv)内向整流钾通道(Kir)；以及v)双孔区域钾通道(K2p)。此外，超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN)也允许K+的渗透。如下所述，所有这些亚家族都存在于线粒体膜内层(IMM)。

线粒体K+通道在心脏保护和癌症中起着重要作用。关于前一个过程，很明显，血液流动中的任何障碍(缺血)都会由于营养和氧气的缺乏而导致下游组织的损害，及时恢复血流是限制组织损伤的根本(即越快越好)。然而，血液供应的恢复也与额外的细胞死亡矛盾地联系在一起，从而导致所谓的再灌注损伤。这一概念最初受到质疑，但目前的共识是，再灌注损伤在最具临床意义的情况下发挥着重要作用，包括急性心肌梗死和中风，这是全球主要的死亡原因之一。支持再灌注损伤相关性的最有说服力的证据是观察到在再灌注开始时使用的一些干预措施可以可靠地缩小梗死面积。此外，尽管最初描述的是心脏，但IPC已经在包括肾脏、肠道、骨骼肌和大脑在内的各种器官中被发现，从而支持了一般应激激活保护机制的想法。

图一：线粒体通道在缺血再灌注中的作用

图片来源：Vanessa Checchetto，et al. Pharmacol Ther. 2021 Apr 27;107874. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107874.

线粒体离子通道领域在过去的十年中得到了迅速发展，这要归功于对一些核编码细胞器通道的分子鉴定以及针对这些蛋白的特定药理靶向策略的进展。因此，遗传工具和特定药物有助于确定几种线粒体通道在生理和病理条件下的相关性。不幸的是，在线粒体K+通道的情况下，由于线粒体和质膜的双重定位，基因操作的努力只提供了有限的结果。虽然线粒体K+通道对人类疾病的影响还远未被真正了解，但临床前的数据有力地证明了它们在几种病理背景下的重要作用，包括心血管和神经退行性疾病以及癌症。重要的是，这些通道是可用药的靶点，因此对它们的深入研究可以为开发具有巨大治疗潜力的创新小分子铺平道路。在本综述中，作者总结了线粒体钾通道与上述病理机制相关的现有实验证据，并强调了将其用于治疗的可能性。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Vanessa Checchetto，et al. Mitochondrial K+ channels and their implications for disease mechanisms. Pharmacol Ther. 2021 Apr 27;107874. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107874.