中国药科大学杨勇/林昂团队发布首个带状疱疹mRNA疫苗与上市疫苗Shingrix的系统免疫学比对研究

近日，中国药科大学杨勇/林昂团队基于自主mRNA技术开发出一款新型带状疱疹mRNA疫苗（命名: ZOSAL），并在小鼠及恒河猴模型中完成了与Shingrix的头对头系统药效学比对及免疫机制学研究，研究成果在预印本bioRxiv上线，论文题为：Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques。

这项研究显示，在成年小鼠和老龄小鼠中，低、中剂量的VZV mRNA疫苗既能够明显激活病毒特异性T细胞应答，且显著优于Shingrix。此外，IL-21分泌型滤泡辅助T细胞应答也得到明显活化 （图1和2）。

图1. 成年C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答

图2.  老龄C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答

接下来，团队进一步使用非人灵长类动物模型开展全方位系统免疫学研究。结果显示，ZOSAL接种后的恒河猴体内产生了显著高于Shingrix组的Th1型T细胞应答。值得注意的是，单针mRNA疫苗免疫2周后既能够诱导明显的病毒特异性T细胞活化（图3）。

图3.  在恒河猴中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病

在此基础上，团队进一步围绕疫苗应答的发生机制展开研究。通过对二次免疫接种后24小时的恒河猴外周血淋巴细胞进行RNA测序分析，发现两款疫苗均能够显著激活以髓系细胞活化、I型干扰素通路活化、抗原加工提呈增强为主要特征的天然免疫应答指征。而意外的是，Shingrix接种在诱导T细胞活化相关基因上调的同时，也伴随诱导T细胞功能负调基因的上调。相比之下，mRNA疫苗接种后未产生该负调效应。

图5.  ZOSAL与Shingrix在恒河猴体内的初步安全性分析

该研究的第一通讯作者中国药科大学林昂研究员表示，带状疱疹病毒的特殊性在于其初次感染后的终身潜伏，且T细胞介导了绝对的免疫保护，抗体完全不发挥作用，这恰恰对应了mRNA疫苗的优势。后疫情时代，mRNA技术如何得到科学合理的应用，在哪一类疾病的药物开发中发挥优势，是需要思考的问题。

该研究由中国药科大学、山东大学、大连医科大学、瑞典卡洛琳斯卡医学院等多家院校合作完成，并得到炉石生物在脂质分子开发等方面的技术支持。研究获得中国药科大学兴药青创启动基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、国家自然科学基金（中国-瑞典）国际合作项目等资助。