Cancer Cell：关闭这个基因，增强NK细胞抗肿瘤免疫

我们每个人的体内都会产生一种名为白细胞介素-15（IL-15）的细胞因子，它能够有效保护我们免受癌症侵害，其作用在于促进能迅速发现并杀死首次出现的癌细胞的免疫细胞的生成，例如自然杀伤细胞（NK 细胞）。

但问题在于，癌细胞进化出了许多策略来抑制像 NK 细胞这样的免疫细胞，导致免疫逃逸。因此，研究人员尝试使用能够激活免疫细胞上 IL-15 受体的 IL-15 受体激动剂，从而诱导抗肿瘤免疫反应，但这种方法被证明毒性太大，限制了进一步临床开发。

2025 年 6 月 12 日，oNKo-innate 公司和澳大利亚莫纳什大学的研究人员合作，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Enhancing anti-tumor immunity of natural killer cells through targeting IL-15R signaling 的研究论文。

该研究表明，在 NK 细胞中关闭一个基因——UBE2F，能够显著提高 NK 细胞对低剂量 IL-15 的敏感性，从而增强其抗癌功能，并在临床前模型中减缓结直肠癌的生长。

在这项最新研究中，研究团队进行了全基因组 CRISPR 筛选，以揭示 NK 细胞中完整的 IL-15R 信号转导机制，并发现依赖泛素的 IL-15R 降解是抑制 IL-15R 信号转导的主要机制。

筛选发现的关键靶点包括 NEDD8 E2 结合酶 UBE2F、泛素 E3 连接酶 ARIH2 以及 Cullin-5 RING E3 连接酶 CRL5 成员。具体来说，UBE2F 对于 CUL5 的泛素样化和激活是必需的，而 ARIH2 则有助于 CRL5 介导的 IL-15RB 的降解。

研究团队进一步证实，UBE2F 的缺失抑制了 CRL5 活性，从而增强了 NK 细胞对 IL-15 的反应性。小鼠模型研究显示，UBE2F 缺失可增强小鼠 NK 细胞和 CAR-NK 细胞对原发性和转移性肿瘤的体内抗肿瘤免疫能力。

此外，UBE2F 作为一种酶，意味着它有可能被小分子药物抑制。事实上，已有阻断 UBE2F 的药物在骨髓增生异常综合征患者身上进行了试验，以诱导癌细胞死亡。研究团队表示，这让团队有信心发现更多具有更优安全性的特异性抑制剂，在免疫疗法效果不佳且需要增强免疫系统对癌症反应的环境中进行测试。