J Adv Res：新型硫代氨基脲和1,2,4-三唑衍生物的合成及其驱寄生虫活性

由线虫引起的胃肠道寄生虫感染在人类和动物中都很普遍，肠道蠕虫是一个相当大的医学和经济挑战。人们通过摄入受感染的卵感染肠道线虫，或者在某些物种中，通过幼虫主动穿透人类宿主的皮肤感染肠道线虫。由肠道线虫引起的最常见寄生虫病包括蛔虫病、钩虫病/坏血病、滴虫病和肠虫病。文献资料显示，全世界约有8 - 10亿例蛔虫、6 - 9亿例钩虫、5亿例鞭虫和2亿例蛲虫感染。这些线虫可引起儿童胃肠道症状、脱水和心理生理发育抑制。多种药物用于治疗肠道线虫，如噻苯达唑、甲苯达唑和阿苯达唑(苯并咪唑衍生物)、吡喃嘧啶和伊维菌素。

近年来，由于在治疗人类和动物寄生虫病方面滥用药物和使用不当，已观察到寄生虫对现有药物的耐药性有所增加。多药耐药意味着用于治疗寄生虫病的有效物质正在减少，这就需要寻找具有抗寄生虫和驱虫特性的新化合物。此外，由于寄生虫病主要影响世界贫困地区的人口，制药公司因担心经济回报低而不愿投资抗寄生虫药物。鉴于与寄生虫病及其治疗相关的问题，世界各地的科学家现在正致力于开发具有抗寄生虫活性的新化合物。具有良好生物活性的化合物包括硫代氨基脲和三唑衍生物。

早期对刚地弓形虫的硫代氨基脲和1,2,4-三唑衍生物抗寄生虫活性的研究表明，这些化合物具有抗寄生虫活性。目前发表的关于硫代氨基脲及1,2,4-三唑衍生物的驱虫活性的研究结果主要是在非致病性蚯蚓(后生蚯蚓、eugenae、corethrusus)上进行的，这类化合物的驱虫活性研究很少。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.07.004

近日，来自波兰卢布林医科大学药学院生物与遗传学系的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Synthesis and anthelmintic activity of novel thiosemicarbazide and 1,2,4-triazole derivatives: In vitro, in vivo, and in silico study”的文章，该研究表明在体外、体内和硅研究中，化合物II-1可以被描述为HIT，未来可能用于治疗人类和动物的寄生虫病。

肠道寄生虫感染是一种被忽视的疾病，由于寄生虫对现有药物的耐药性日益增强，它们构成了越来越大的治疗挑战。因此，迫切需要寻找具有抗寄生虫活性的新化合物。本研究旨在合成新的硫代氨基脲和1,2,4-三唑衍生物，并测定其驱虫活性。研究者采用经典的有机化学方法进行了合成，利用体外(Rhabditis sp.、Haemonchus contortus和Strongylidae sp.三种线虫模型)和体内(Heligmosomoides polygyrus/bakeries线虫)进行了驱虫活性测试，并进行了分子对接(在硅)确定可能的驱虫活性的机制。

I-1和II-1浓度暴露24小时后线虫的存活率(%)

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研究者设计并合成了喹啉-6-羧酸衍生物。在横纹肌炎模型的筛选试验中，含甲氧基苯基取代基的化合物II-1的LC50 = 0.3 mg/mL的活性最高。在下一阶段的研究中，对化合物II-1在H. contortus模型中进行分析。结果表明，化合物II-1具有杀卵(死卵率> 45%)和杀幼虫(死幼虫率> 75%)的活性。

对圆线虫模型的研究证实了化合物II-1的杀卵活性(死卵百分率55%)。在polygyrus/bakeri线虫模型中进行的体内研究表明，在化合物II-1的影响下，线虫的数量平均减少了30%。硅研究显示了化合物II-1的两种可能的作用模式，即抑制微管蛋白聚合和SDH。试验化合物没有显示出任何全身毒性作用。还研究了其对细胞色素CYP450酶活性相关的药物代谢的影响。

化合物II-1在所有测试模型中都表现出体外驱虫活性

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综上所述，本研究结果表明，化合物II-1在所有测试模型中都表现出体外驱虫活性。此外，计算机研究表明，活性最高的化合物II-1可能通过抑制微管蛋白聚合和SDH酶的作用模式。重要的是，生化和血液学参数的测试以及组织病理学测试表明，所分析的化合物没有全身毒性。本研究提出了一种非常有效的新化合物的合成方法，其结构和活性已获得了专利。该试验化合物可以被描述为HIT，它在未来很有可能成为一种驱虫药物，用于治疗人类和动物肠道线虫引起的寄生虫病。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Przemysław Kołodziej et al. Synthesis and anthelmintic activity of novel thiosemicarbazide and 1,2,4-triazole derivatives: In vitro, in vivo, and in silico study. J Adv Res. 2024 Jun:60:57-73. doi: 10.1016/j.jare.2023.07.004.