上海交通大学的研究者们揭示了顺铂增强PD-L1抑制剂治疗小细胞肺癌的疗效

来源：生物谷原创 2024-03-14 14:00

顺铂可以诱导GSDME依赖性细胞焦亡，通过将SCLC的TME从“冷”转变为“热”，从而提高抗PD-L1治疗的反应，这表明GSDME是抗PD-L1和化疗联合治疗的反应性生物标志物。

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，具有倍增时间短、生长速度快、远处转移早等特点。在过去的三十年中，铂类化疗一直是ES-SCLC的主要治疗选择。然而，尽管它被广泛使用，接受铂类化疗的ES-SCLC患者的中位总生存期(mOS)仍然只有8-13个月。免疫检查点抑制剂(ICIs)的使用显著改善了ES-SCLC患者的预后。

尽管SCLC-I亚型具有预测免疫功效的能力，但由于缺乏使用真实数据的验证和高成本，其临床应用具有挑战性。由于没有确定的预测性生物标志物存在，进一步研究新的联合治疗方案是必要的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169676/

近日，来自上海交通大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Cisplatin-induced Pyroptosis Enhances the Efficacy of PD-L1 Inhibitor in Small-Cell Lung Cancer via GSDME/IL12/CD4Tem Axis”的文章，该研究表明GSDME负责通过IL12RB1-IL12-CD4效应记忆T细胞轴重塑顺铂诱导的SCLC TME，从而提高化学免疫治疗的疗效。

铂类化疗与PD-L1抑制剂联合治疗，而非单抗PD-L1治疗，可显著改善小细胞肺癌(SCLC)患者的预后。然而，联合治疗的协同作用机制尚未完全阐明。

Gasdermin E (GSDME)是Gasdermin家族的成员之一。GSDME可调节两种形式的程序性细胞死亡(PCD)，即凋亡和焦亡。GSDME蛋白由两个结构域组成:自抑制c端结构域和细胞毒性n端结构域。这两个结构域允许GSDME保持其构象稳定性，并通过自我抑制或诱导焦亡来调节程序性细胞死亡。多项研究表明，化疗药物可激活GSDME，刺激癌细胞焦亡，诱导抗肿瘤免疫。因此，靶向GSDME是一种很有前景的癌症治疗策略。

在这项工作中，研究者发现了焦热相关蛋白Gasdermin E (GSDME)的表达与SCLC患者的生存率呈正相关。重要的是，研究表明高表达GSDME的人SCLC细胞系对顺铂以及顺铂联合抗pd - l1治疗在体外和体内均表现出更高的敏感性。机械上，顺铂诱导GSDME的激活和IL-12等细胞因子的释放，从而增强肿瘤免疫微环境(TME)中T细胞中IFN-γ的表达，从而提高抗pd - l1反应。