Science：绘制100年来抗生素耐药性演变图谱，以查明抗生素耐药性遗传的罪魁祸首

一项通过绘制100年细菌进化图谱的新研究，已经识别出导致细菌多药耐药性传播的遗传"元凶"。

威康桑格研究所、巴斯大学、英国卫生安全局的专家及其合作者，分析了来自六大洲历史和当今细菌样本中的超过40,000个质粒，这是该领域最大的数据集。

质粒是细菌中的可转移结构，允许不同菌株共享遗传信息。在这项发表于《科学》杂志的研究中，研究人员发现，少数质粒导致了世界上大部分的多药耐药性。未来，开发靶向这些质粒的方法可能催生新的疗法，以对抗全球范围内的耐药感染。

目前，耐药感染每年在全球造成至少100万人死亡，且这一数字预计还会上升。虽然一些细菌和真菌天然携带抗菌素耐药性基因，但多药耐药性和AMR基因的出现和传播一直与抗生素的使用相关。

在这项研究中，研究人员能够分析最早至1917年（抗生素发现之前）的细菌样本。研究团队发现，后来成为AMR基因全球传播者的祖先质粒最初并不含耐药基因。它们是随着抗生素使用的增长而进化获得这种耐药性的。它们的后代——一组相对较少的现代质粒——现在能够对一线和最后手段的抗生素都产生耐药性，这使其成为人类健康的巨大威胁。

通过深入探究过去100年的细菌历史，该团队还开发了一个质粒进化模型，揭示了质粒可能采取的三种不同途径。

含有MDR基因的现代质粒源自其中两条途径：要么是AMR基因被插入到已有的质粒结构中形成，要么是这些质粒与其他质粒融合的结果。通过融合形成的质粒在不同细菌物种间也具有高度可转移性。

由于这些质粒存在于多种不同的细菌物种中，开发靶向携带AMR质粒的方法可能催生新的疗法，以对抗全球范围内的多种耐药感染。

此外，为解释过去100年进化而开发的模型，有助于预测未来100年可能发生的情况。这有助于预测传染病的暴发和模式，并为旨在阻止传染病传播的公共卫生策略提供信息。

该研究的第一作者、威康桑格研究所的Adrian Cazares博士说："质粒是细菌在抗生素作用下生存的关键驱动因素。通过独特的馆藏回溯历史，我们揭示了质粒如何适应抗生素时代，以及将其中少数转变为驱动我们今天面临的抗菌素耐药性危机的全球多药耐药载体的进化历程。我们的研究结果表明，抗生素的广泛使用从根本上重塑了质粒的遗传格局以及细菌对抗菌治疗的方式，并尖锐地提醒我们，人类行为对细菌进化有着深远而持久的影响。"

该研究的共同资深作者、巴斯大学米尔纳进化中心的Zamin Iqbal教授说："我们的研究结合了历史和现代数据，为不同质粒可能具有的进化'生活方式'提供了新的视角——无论是缓慢变化、与其他质粒完全融合，还是消失并留下随后被'回收利用'的遗传片段。通过我们的研究，我们可以看到人类抗生素使用的影响以及其他选择压力（这些压力也对细菌及其质粒构成挑战）的阴影。"

英国卫生安全局该研究负责人Sarah Alexander博士说："这项突破性研究建立在国家模式培养物保藏中心与威康桑格研究所之间长期成功的合作基础之上。将Murray Collection捐赠给NCTC使我们能够保存这些不可替代的细菌菌株。对我们菌株的DNA分析表明，NCTC严格的保存方法确保了这些细菌自入库以来即使经过数十年也未曾改变。这些令人兴奋的发现帮助我们更好地理解抗菌素耐药性的起源，并可能在未来几年帮助我们应对耐药感染的全球传播方面发挥作用。"

该研究的共同资深作者、威康桑格研究所的Nick Thomson教授说："这项研究建立在英国在发现和开发用于治疗人类和动物感染的抗生素方面所扮演的丰富而领先角色的基础上。在这里，我们汇集了跨研究所的专业知识，并与世界上运行时间最长的公有生物档案库合作。得益于此，我们能够利用独特的历史样本，窥见当今我们面临的最重大挑战之一——无法治疗的感染——背后的分子事件。通过揭示质粒进化的规律，未来有可能开发出合理的方法来靶向抗生素耐药基因的传播，其后果在某种程度上影响着我们每个人的生活。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Adrian Cazares et al, Pre and post antibiotic epoch: The historical spread of antimicrobial resistance, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr1522.