《神经病学》：抗Aβ药物竟会加速阿尔茨海默病患者大脑萎缩！

基于β淀粉样蛋白（Aβ）假说，清除脑内异常Aβ沉积后，理应可以减缓阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能下降速度。

然而，绝大部分针对Aβ而开发的药物，在临床试验中的表现却不尽如人意，使得AD的治疗进展缓慢，甚至让Aβ假说也备受质疑[1]。

好消息是，近年来，抗Aβ单抗aducanumab[2, 3]和lecanemab[4]在临床试验中表现出一定的治疗效果，先后被FDA批准上市。

然而，抗Aβ药物的副作用也不容小觑。例如，在抗Aβ药物临床试验中，部分患者出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），且发生概率不低。甚至还有一种更令人费解的现象，接受抗Aβ药物治疗患者的脑体积下降速度有时甚至比安慰剂组还快[5]。这一现象与不同抗Aβ药物以及ARIA的关系还有待进一步研究。

近日，来自墨尔本大学的Scott Ayton团队，在《神经病学》发表了评估不同抗Aβ药物引起的脑体积变化的荟萃分析[6]。这项纳入了31项临床试验结果的研究发现，抗Aβ药物不仅无法延缓AD患者大脑萎缩，有些甚至会加速大脑萎缩。

具体来说，分泌酶抑制剂会加快海马和全脑体积的缩小速度，相比于安慰剂组分别加快了19.6%和21.8%；而抗Aβ单抗则使得脑室体积增大的速度快了23.8%，并且主要是由易导致ARIA的单抗药物所引起（相比于安慰剂组快38.7%）。此外，脑室体积与ARIA发生频率之间存在显著相关性（P=6.22x10-7）。

这些发现揭示了抗Aβ药物确实会加速大脑萎缩，并可能损害大脑的长期健康，为临床中抗Aβ药物的应用敲响了警钟。

论文首页截图

研究人员首先在AD研究论坛（alzforum.org）中搜索了治疗AD和轻度认知障碍（MCI）的抗Aβ相关药物，共找到了69种药物。紧接着，他们在PubMed、Embase和ClinicalTrials.gov数据库中检索了这些药物的临床试验，并获取相关数据对研究进行筛选。

研究的纳入标准如下：(1)为接受抗Aβ药物治疗的随机对照试验，且数据表明至少有一种Aβ病理生物标志物得到改善；(2)具有详细的MRI数据，足够评估至少一个大脑区域的体积变化。

纳入研究流程图

最终，共有31项研究符合纳入标准，涉及14种药物，有海马、脑室和全脑体积结果的受试者数量分别为8974人、8062人和10279人。

对所有试验中使用的最高药物剂量进行的汇总随机效应荟萃分析表明，抗Aβ药物加速了脑室（与安慰剂组平均差+0.9ml[+16.7%]）体积的增大，同时加速了全脑（与安慰剂组平均差-1.4ml[-9.3%]）和海马（与安慰剂组平均差-14.5μl[-8%]）的体积减小。

抗Aβ药物对脑室体积的影响

为了评估不同临床研究间的异质性，研究人员计算了每个脑区的I²值（由于研究之间的变异在总变异中所占的百分比）。结果表明，海马区I²为64.01%，表明存在中等异质性，而脑室和全脑的I²分别为87.64%和76.88%，表明存在明显异质性。

因此，研究人员依据药物作用机制和导致ARIA的频率进行亚组分析。根据药物机制，首先可将药物分为分泌酶抑制剂和单克隆抗体，进一步可将单克隆抗体分为导致ARIA发生频率增加的单克隆抗体和不增加ARIA频率的单克隆抗体。亚组分析结果表明，不同作用机制的药物对各脑区的影响确实不同。

分泌酶抑制剂加速海马（与安慰剂组平均差-37.1µl[-19.6%]）和全脑（与安慰剂组平均差-3.3ml[-21.8%]）体积的萎缩，对脑室没有明显影响；单克隆抗体则导致脑室扩大加速（与安慰剂组平均差+1.3ml[+23.8%]），且主要是导致ARIA发生频率增加的单克隆抗体驱动的（与安慰剂组平均差+2.1ml[+38.7%]）。

此外，导致ARIA发生频率增加的单克隆抗体对全脑体积有不同的影响，donanemab和lecanemab导致全脑体积加速减小，这在aducanumab和bapineuzumab中未观察到。无论是否引起ARIA频率增加，单克隆抗体都不会导致海马体积加速缩小。

抗Aβ药物对海马体的影响

接下来，研究人员评估了试验中报告的ARIA频率与体积变化程度之间的关联。研究结果显示，脑室扩大与ARIA频率密切相关（r=0.86，P=6.22x10-7），ARIA频率与海马体积变化也明显相关（r=0.51，P=0.002），与全脑体积则无明显关联。

对于抗Aβ药物引起大脑体积减小的原因，目前并不明确，一个经常被提到的解释是，药物引起的体积变化可能是由于占据大脑体积的Aβ斑块被清除[7]。

为此，研究人员还在研究中探讨了脑体积的变化是否与PET测量的Aβ斑块减少有关。结果表明，大脑Aβ的含量与脑室扩大呈负相关（r=-0.76，P=7.5x10-5），但与海马和全脑的体积变化无关。结合Aβ在脑内并非一个高丰度蛋白这一事实[8]，这一结果表明Aβ斑块减少这个理由可能并不是一个十分周全的解释。

ARIA频率以及PET显示Aβ含量与体积变化程度之间的关联

最后，研究人员模拟了抗Aβ药物对脑室、海马和全脑萎缩的预期影响。

预测模型显示，使用分泌酶抑制剂使得MCI患者全脑体积和海马体积发展为典型的AD痴呆患者分别提早了7.7个月和8.7个月，而导致ARIA发生频率增加的单克隆抗体使MCI患者发展为AD痴呆典型的侧脑室扩大的时间提早了7.0个月。

模型模拟抗Aβ药物对脑室、海马和全脑萎缩的预期影响

总的来说，本荟萃分析结果表明，抗Aβ药物会明显加速大脑区域的体积变化，且对大脑各区域的影响取决于药物类别。

分泌酶抑制剂对海马和全脑体积变化具有较大影响，而单克隆抗体对脑室扩大的影响较大，且导致ARIA频率增加的单克隆抗体对脑室有更大的影响。

这些数据揭示了抗Aβ疗法会加速脑萎缩而损害大脑的长期健康，这或许可以部分解释为啥抗Aβ疗法这么多年临床试验的阴性结果。

参考文献

1.Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, Tchetgen Tchetgen EJ, Gold AL, Manly JJ, Mayeda ER, Filshtein TJ, Power MC, Elahi FM et al: Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ 2021, 372:n156.

2.Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y et al: The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016, 537(7618):50-56.

3.Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, Chalkias S, Chen T, Cohen S, Dent G, Hansson O, Harrison K, von Hehn C et al: Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis 2022, 9(2):197-210.

4.van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S et al: Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2023, 388(1):9-21.

5.Barkhof F, Knopman DS: Brain Shrinkage in Anti-beta-Amyloid Alzheimer Trials: Neurodegeneration or Pseudo-atrophy? Neurology 2023.

6.Alves F, Kallinowski P, Ayton S: Accelerated Brain Volume Loss Caused by Anti-beta-Amyloid Drugs: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology 2023.

7.Ayton S: Ventricular enlargement caused by aducanumab. Nat Rev Neurol 2022, 18(7):383-384.

8.Ayton S: Brain volume loss due to donanemab. Eur J Neurol 2021, 28(9):e67-e68.