骨髓基质细胞诱导多发性骨髓瘤细胞染色质重塑导致转录变化

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，具有显著的基因组异质性和高度可变的临床结果。随着新型治疗药物和药物组合的出现，反应率和生存结果随着时间的推移而提高，尽管对大多数患者来说，这是以长期治疗为代价的。尽管有这些治疗进展，但该疾病的自然史的特点是出现治疗耐药性和频繁复发，最终以难治性疾病告终。特别是，髓外疾病(EMD)在复发时的发展代表了患者发展轨迹的一个转折点，因为它不仅表明获得了治疗耐药性，而且还表明获得了浆细胞克隆在其自然骨髓环境外生存的能力。在检查MM患者死亡原因的研究中，绝大多数死亡可归因于疾病进展或骨髓瘤定向治疗的直接并发症，这表明生存结果在很大程度上取决于治疗耐药性的发展和随后的疾病进展。

MM细胞回到BM并粘附于BM基质细胞(BMSCs)和细胞外基质蛋白的机制已经被广泛研究，以了解它们对MM细胞生长和存活的影响。一些研究调查了BMSC-MM细胞粘附过程的分子影响。MM细胞与骨髓间充质干细胞通过粘附相互作用与药物诱导的凋亡、nf - kb依赖性转录和IL-6分泌有关，IL-6控制MM细胞的生长和存活。ERK / MAPK、JAK / STAT和PI3-K / Akt通路在MM细胞生长、存活和耐药中的生物学作用也已得到证实。骨髓间充质干细胞应答的MM细胞的转录变化与对皮质类固醇治疗的抗性有关，但基质与当前抗骨髓瘤治疗的相互作用的含义尚不清楚。

尽管目前对MM-BMSC相互作用及其后遗症的潜在调控机制仍不清楚，但少数研究已涉及表观遗传调控机制。启动子甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性被发现参与MM-BMSC相互作用和特定基因的调控，这些基因涉及细胞信号传导、成骨细胞抑制和治疗抗性。特定基因表达与髓外传播和治疗耐药性之间的因果关系提出了一个问题，即控制这些基因表达的潜在调节机制是否可以用于治疗益处。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47793-5              

近日，来自美国法伯癌症研究所肿瘤内科的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Bone marrow stromal cells induce chromatin remodeling in multiple myeloma cells leading to transcriptional changes”的文章，该研究揭示了骨髓基质细胞诱导多发性骨髓瘤细胞染色质重塑导致转录变化。

多发性骨髓瘤的自然历史以其定位于骨髓及其与骨髓基质细胞的相互作用为特征。骨髓基质细胞提供生长和生存信号，从而促进耐药性的发展。在这里，研究者表明骨髓基质细胞和骨髓瘤细胞(使用人类细胞系)之间的相互作用诱导顺式调控元件的染色质重塑，并与参与细胞迁移和细胞因子信号传导的基因表达的变化有关。

实验设计确定三种骨髓瘤细胞系与骨髓基质细胞共培养72小时后染色质可及性和基因表达的变化

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在骨髓瘤患者的髓外疾病中观察到参与这些基质相互作用的基因表达，并为骨髓瘤细胞在骨髓微环境外的存活提供了基本原理。在一些新诊断的骨髓瘤患者中也观察到这些基质相互作用基因的表达，它们与髓外疾病的转录程序相似。在新诊断的骨髓瘤中，这种不良间质相互作用的存在与疾病传播加速有关，预示着治疗耐药性的早期发展，并具有独立的预后意义。这些间质细胞诱导的转录组学和表观基因组学变化既可以预测长期结果，也可以确定肿瘤微环境中的治疗靶点，从而开发新的治疗方法。

不良间质相互作用引起的转录组程序类似于髓外疾病(EMD)的基因表达谱，并与疾病传播加速有关

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综上所述，研究者在MM细胞系中发现了一个由骨髓基质诱导的转录程序，该转录程序与CREs的染色质重塑有关，研究者发现这种基质诱导基因的表达概括了患者EMD的转录程序，并代表了一种迄今为止未被认识的MM高风险亚型，与早期治疗耐药性的发展、疾病传播的加速以及发病率和死亡率的增加有关。在肿瘤微环境中识别新的转录组和表观基因组靶点对于开发治疗方法以预防新出现的耐药性和进一步改善MM患者的预后具有相当大的兴趣。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Moritz Binder et al. Bone marrow stromal cells induce chromatin remodeling in multiple myeloma cells leading to transcriptional changes. Nat Commun. 2024 May 16;15(1):4139. doi: 10.1038/s41467-024-47793-5.