华西医院彭勇团队发现并揭示一种circRNA的促肿瘤转移作用

近日，四川大学华西医院彭勇团队在 Nature Communications上发表了题为：A circular RNA activated by TGFβ promotes tumor metastasis through enhancing IGF2BP3-mediated PDPN mRNA stability 的研究论文。

该研究发现了一种名为circITGB6的保守circRNA，它被TGF-β强效诱导，通过增强IGF2BP3介导的PDPN基因的mRNA稳定性，促进上皮间质转化（EMT）和肿瘤转移。使用聚乙烯亚胺（PEI）包被的靶向circITGB6的siRNA，能够有效抑制小鼠肿瘤的肝转移并延长其生存期。这项研究支持circITGB6在TGF-β信号传导中的重要作用，并强调了靶向circITGB6用于癌症治疗的前景。

越来越多的证据支持失调的环状RNA（circRNA）在肿瘤转移中发挥作用。作为一类共价闭合的RNA分子，circRNA由前体mRNA通过反向剪接产生，这在生理条件下受到严格控制。然而，在某些压力下，前体mRNA发生异常剪接，从而导致circRNA生物合成失调。例如，TGF-β刺激通过激活剪接因子Quaking来调节circRNA生物合成，从而改变了circRNA的表达。因此，失调的circRNA通过作为miRNA海绵、蛋白质诱饵或编码小肽来影响癌症的特征。

虽然circRNA和肿瘤转移之间的关联最近已经被证明，但circRNA在TGF-β介导的上皮间质转化（EMT）过程中的详细含义仍然难以捉摸。考虑到TGF-β抑制剂作为抗肿瘤转移药物在临床评估中表现不佳，对这个问题的分析至关重要。

在这项研究中，研究团队发现，来自ITGB6基因的高度保守的环状RNA——circITGB6 （hsa_circ_0056856），它被TGF-β强有力地诱导，并在人类转移性癌症样本中的表达显著上调，其较高的丰度与结直肠癌（CRC）患者较差的预后密切相关。

此外，circITGB6能够强效诱导上皮间质转化（EMT）过程，并促进多种癌症类型的体内转移。此外，circITGB6的促转移作用主要归因于其与IGF2BP3直接相互作用以稳定PDPN基因的mRNA的能力，PDPN基因编码的Podoplanin（PDPN）了一种关键的效应蛋白，可诱导EMT和转移。

重要的是，在体内注射聚乙烯亚胺（PEI）包被的靶向circITGB6的siRNA，可显著抑制小鼠肿瘤的肝转移，并延长其生存时间。

这些研究结果揭示了TGF-β调控的环状RNA在肿瘤转移中的作用，表明circITGB6是TGF-β的关键效应物，也是癌症治疗的一个潜在靶点。