Nature子刊：揭示压力耐受的癌细胞驱动胰腺肿瘤起始机制

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一种对胰腺肿瘤的起始至关重要的分子通路。该机制也可能导致这种疾病对化疗的高度抵抗性及其转移倾向。他们发现胰腺肿瘤起始细胞必须首先通过构建它们自身的肿瘤促进微环境来克服局部的“隔离压力（isolation stress）”，然后招募周围的细胞进入这种微环境中。通过靶向这种肿瘤起始通路，新的治疗方法可能能够限制胰腺癌的进展、复发和扩散。相关研究结果于2023年1月16日在线发表在Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation”。

胰腺癌是最致命的癌症之一，众所周知对治疗有抵抗性。几乎所有的患者都会经历癌症复发或转移。

在肿瘤形成的早期阶段，癌细胞（那些具有致癌突变的癌细胞）经历了与其他细胞和胞外基质---一种包裹和支持所有细胞的大分子网络---的附着力的丧失。这种隔离导致了局部的氧气和营养物的缺乏。大多数细胞不能在这种隔离压力下存活，但有一组细胞可以。

肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell, TIC）在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起着重要作用。它们与其他癌细胞的不同之处在于它们对这些早期的严峻微环境的适应力。就像沙漠中的仙人掌，它们可以适应恶劣的环境，为肿瘤的进一步进展创造条件。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院病理学系副主任David Cheresh博士说，“我们的目标是了解这些肿瘤起始细胞有什么特殊属性，以及我们是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散。”

为了回答这些问题，论文第一作者、Cheresh实验室博士后研究员Chengsheng Wu博士让胰腺细胞系承受各种形式的压力，包括低氧和低糖水平。他随后确定了哪些细胞能够适应这些恶劣的条件，并观察这些细胞中哪些基因和分子遭受修饰。

LPAR4在没有压力的情况下不影响细胞生长。图片来自Nature Cell Biology, 2023, doi:10.1038/s41556-022-01055-y。

这些耐受压力的肿瘤起始细胞显示出一种抑制肿瘤的称为miR-139-5p的微小RNA（microRNA）的水平降低。这反过来导致了细胞表面上的G蛋白偶联受体LPAR4的上调。Cheresh说，“LPAR4通常不存在于处于有利环境下的细胞表面上，但它在恶劣的环境中开启以帮助细胞生存，这对肿瘤起始细胞特别有利。”

他们发现，LPAR4的表达促进了新的胞外基质蛋白的产生，使得隔离的癌细胞开始建立自己的肿瘤支持性微环境。这些新的胞外基质特别富含纤连蛋白（fibronectin），这种蛋白能与邻近细胞表面上的称为整合素（integrin）的跨膜受体结合。一旦这些细胞表面上的整合素感应到纤连蛋白，它们就开始给这些细胞发出信号，让它们表达自己的肿瘤起始基因。最终，这些邻近的细胞被招募到由肿瘤起始细胞铺设的纤连蛋白基质中，肿瘤开始形成。

Cheresh说，“我们的研究结果确立了LPAR4在胰腺肿瘤起始中的关键作用，以及在其他上皮性癌症（比如肺癌）中的可能作用。它是肿瘤起始细胞能够克服隔离压力和建立它们自己的微环境的关键，而肿瘤可以在这种微环境中形成。”

但是这些作者说，隔离压力并不是触发这种信号通路的唯一方式。化疗药物也能够让癌细胞处于压力之下。事实上，Cheresh团队发现，用标准的化疗药物处理体外培养的肿瘤细胞和小鼠体内的胰腺肿瘤也导致LPAR4的上调。他们说，这可能解释了这类肿瘤细胞如何能够产生压力耐受性和化疗药物抵抗抗性。

进一步的实验还显示，使用整合素拮抗剂来阻断细胞利用纤连蛋白基质的能力，可以逆转LPAR4表达的压力耐受性优势。因此，这些作者建议靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可能有效防止胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药性。

Cheresh说，“我们可以认为肿瘤起始细胞处于一种短暂的状态，可以被不同的压力源诱导，因此我们的临床目标将是防止致癌细胞进入这种状态。如今我们确定了这种通路，我们可以评估所有不同的干预方式。”

这些作者提出，靶向这一通路的新药可能作为一种预防措施用于高风险的患者，或者在转移可能性高的癌症病例中防止新肿瘤的形成。他们说，将这种新药与现有的对成熟肿瘤细胞施加压力的化疗药物组合使用也可能减轻耐药性的影响，使癌症治疗更加有效。Cheresh说，“治疗癌症可能感觉有点像打地鼠，但如果我们有两到三把锤子，而且我们知道下一步地鼠会在哪里冒出来，我们就能获得胜利。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chengsheng Wu et al. Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation. Nature Cell Biology, 2023, doi:10.1038/s41556-022-01055-y.