Science：诺奖得主领衔！结合结构生物学与进化规律，AI设计的最小RNA引导核酸酶

CRISPR-Cas系统彻底改变了基因编辑，但现有的核酸酶都是自然界演化的产物，序列和结构受进化历史限制。能否用AI设计出自然界不存在的、性能更好的基因剪刀？这是一个极具吸引力但尚未解决的挑战。

2026年7月16日，加州大学伯克利分校Jennifer A. Doudna团队在Science 在线发表题为Structure and evolution-guided design of minimal RNA-guided nucleases的研究论文，该研究给出了肯定答案。

设计策略：结构逆折叠+进化约束

研究团队选择了TnpB——CRISPR-Cas12核酸酶的祖先家族，它存在于所有生命领域，能介导RNA引导的DNA切割。他们采用一种组合策略：用结构引导的逆折叠模型（给定目标结构，反向预测氨基酸序列）生成初始序列，再用基于进化数据的残基约束进行筛选和优化，最终获得一系列高度多样化的TnpB变体，命名为SynTnpBs。

高通量筛选验证活性

通过AI生成的变体经高通量筛选后，发现这些SynTnpBs在细菌、植物和人类细胞中均保留甚至超越了野生型TnpB的编辑活性。这意味着设计出的“人造酶”不仅能用，而且更好用。

冷冻电镜揭示设计原理

对其中序列差异最大的变体进行冷冻电镜结构解析，发现SynTnpB在RNA-DNA界面形成了跨构象的稳定相互作用——比天然TnpB更稳固。这说明设计策略不仅产生了序列多样性，还优化了构象稳定性。

基于ESM逆折叠（ESM-IF1）模型的RNA引导核酸酶TnpB设计策略（图源自Science ）

意义

这项研究确立了一种通用的蛋白质设计策略：结构逆折叠模型+进化约束，可用于构建非天然的RNA引导核酸酶以及其他构象活性的核酸结合蛋白。

对基因编辑领域来说，这意味着工具盒不再局限于Cas9、Cas12等少数天然蛋白——我们可以根据需要设计出体积更小、特异性更高、免疫原性更低的新型编辑器。未来，患者特异的、量身定制的基因剪刀可能不再是科幻。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed6123