JCI：识别出诱发器官移植后排斥反应背后的分子罪魁祸首

即使能成功诱导，对实体器官的免疫耐受仍然容易受到炎性损伤，从而就会诱发排斥反应；近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Heterogeneity in allospecific T cell function in transplant tolerant hosts determines susceptibility to rejection following infection”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体免疫系统调节小鼠机体器官排斥背后的分子机制，这一研究发现或有助于改善人类器官移植的耐受性。

根据OrganDonor.gov网站的数据显示，仅在2022年就有超过4.2万例器官移植案例，但大约10%-15%的移植受体会经历器官排斥症状；即使器官最初被受体所接受，继发性感染也会诱发炎症，随后就会引起排斥反应。研究者表示，当我们将器官从一个人身上移植到另一个人身上时，产生排斥反应的原因是机体的细胞中存在抗原，而且我们的免疫系统能识别这些抗原是来自我们自身还是其他人身上，对于外源性抗原，尤其是移植抗原而言，主要存在两种类型，即MHC I类和MHC II类，这两种主要组织相容性复合物抗原会在供体器官中表达。

本文研究是一篇机制性研究文章，其分析了当被感染所激活时，这些抗原为何以及如何破坏此前已经接受的移植物的耐受性；这项研究中，研究人员首先分析了免疫系统的士兵细胞—T细胞在未治疗或利用免疫调节策略治疗的小鼠接受心脏移植后的反应，免疫调节的方案包括供体脾脏细胞以及T细胞靶向性蛋白—抗- CD154，后者能有到器官移植的接受。研究人员利用能识别移植物中抗原的两种不同的T细胞“示踪剂”进行研究，结果发现，在对供体移植物耐受的移植受体小鼠中，能识别供体MHC I抗原的TCR75或能表现出耗竭的迹象，而能识别MHC II 的TEa细胞则能保持功能。接下来，科学家们在移植后30天利用李斯特菌（能引发器官排斥）感染小鼠，感染后8天，研究人员分析了供体器官中的内皮细胞，结果发现，相比未感染的耐受小鼠而言，来自感染小鼠机体的内皮细胞或能上调MHC II的水平，从而就会导致TEa细胞的激活和排斥反应的发生。研究人员推测，在移植后将受体暴露于所有供体抗原（包括在移植物中短暂存在的抗原）或许就能让宿主机体的TEa细胞脱敏并减少排斥反应发生的可能性。

识别出诱发器官移植后排斥反应背后的分子罪魁祸首。

图片来源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI168465

为了验证这一点，研究人员利用抗-CD154来处理小鼠，并在一个月内给予其单一剂量或多剂量的供体脾脏细胞，随后他们对小鼠机体中的TEa细胞分析，结果发现，反复感染会诱导TEa发生耗竭。在心脏移植后35天，对移植物耐受的小鼠感染李斯特菌，结果发现，相比仅接受一次供体脾脏细胞注射的小鼠而言，接受多次供体脾脏细胞注射的小鼠会表现出更少的排斥症状，且机体炎症和组织损伤水平也更少。研究结果表明，通过反复注射来自器官供体的抗原来激活所移植受体的T细胞，或许有助于受体机体避免因感染而发生器官排斥反应，相关研究结果还识别出了供体MHC II或许能作为一种有问题的抗原，其或许也是严重感染后机体排斥反应的原因所在。

研究者Zhang表示，当我们利用李斯特菌感染器官移植的小鼠时，我们发现，供体MHC II的表达在移植物中会急剧增加，这是细胞因子释放和感染所致炎症的结果，其中有多重有害影响促使了排斥反应的发生；但在抗CD154的掩护下，反复输注供体抗原实际上能增加器官移植的耐受性，因此这项研究结果表明，不同供体抗原在移植物中表达的持续时间或许会影响这种耐受性的稳定性，后期研究人员将会继续合作研究器官移植耐受背后的分子机制以及促使耐受易感的炎性事件。

最后研究者表示，通过理解这一机制，我们希望能找到一种方法来促使移植物对感染所致有害影响效应变得更加耐受，相关研究结果也有助于临床医生设计治疗性干预措施来帮助维持长期的耐受性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Christine M. McIntosh,Jennifer B. Allocco,Peter Wang, et al. Heterogeneity in allospecific T cell function in transplant tolerant hosts determines susceptibility to rejection following infection, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI168465