Nature：揭秘儿童脑癌发生的“种子”，科学家发现髓母细胞瘤的起源与早期发展

在儿童和青少年的中枢神经系统恶性肿瘤中，髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是最为常见的一种，这种肿瘤通常发生在小脑区域，小脑负责协调运动等功能。髓母细胞瘤生长迅速，常常侵入周围组织并可能形成转移灶，这种肿瘤的多样性使得找到合适的治疗方法变得尤为困难。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation”的研究报告中，来自德国海德堡儿童癌症中心等机构的科学家们通过单细胞分析技术深入探究了髓母细胞瘤中最凶险的亚群—3型和4型髓母细胞瘤的起源和发展时间。

研究者Konstantin Okonechnikov解释道，我们对众多髓母细胞瘤患儿的肿瘤样本中的数千个单细胞进行了基因特征分析，这种技术使我们能获得肿瘤内部基因构成的高分辨率图像从而相对准确地重建其发展历史。文章中，我们发现，肿瘤内部存在着“早期”和“晚期”的基因变化，通过分析这些基因变化在不同肿瘤细胞克隆中的分布，我们就能重建肿瘤的发展过程。

研究结果表明，3型和4型髓母细胞瘤很可能在胎儿期的第一孕期到婴儿出生后的第一年之间开始发展。这些肿瘤的起源是小脑中一种高度特化的神经细胞的前体细胞—单极刷细胞（unipolar brush cells），这些细胞同样在胎儿期的第一孕期到婴儿出生后的第一年之间发育。研究人员推测，这些细胞中最初可能偶然发生了整个染色体或染色体臂的大规模重排，即细胞丢失或获得某些染色体。研究者认为，某些染色体的早期丢失或获得是肿瘤发展的第一步，而且这些变化可能发生在临床症状出现的许多年前。

只有在肿瘤发展的后期，肿瘤细胞才会携带已知的癌基因 MYC、MYCN 或 PRDM6 的重复或改变，这些基因改变是这类髓母细胞瘤的典型特征，因此这些癌基因或许导致肿瘤生长、转移和治疗抵抗的原因，但并非肿瘤发展的起因。此外，研究人员还解释了这些发现对诊断和治疗的潜在意义，如果未来能开发出足够灵敏的方法来检测这些早期变化，例如作为血液中的 DNA 片段，这可能成为在新生儿和婴儿中进行早期检测的基础。

近年来，随着基因组学技术的发展，科学家们对髓母细胞瘤的分子特征有了更深入的了解。研究发现，髓母细胞瘤3型和4型最为凶险且患者预后较差，这些亚型的肿瘤细胞具有高度的异质性，即肿瘤内部不同细胞的基因特征和行为可能存在显著差异，这种异质性使得治疗变得复杂，因为针对某一亚型的治疗方法可能对其他亚型无效。此外，髓母细胞瘤的治疗通常包括手术切除、放疗和化疗，但这些治疗方法往往伴随着严重的副作用，尤其是对儿童患者的大脑发育和认知功能可能造成长期影响。因此，寻找更有效的治疗方法和早期检测手段一直是科学家们的研究重点。

为了深入了解髓母细胞瘤的起源和发展，研究团队采用了单细胞分析技术，这种技术能够对肿瘤中的每一个细胞进行基因分析，揭示细胞之间的细微差异和进化关系；具体来说，研究人员从髓母细胞瘤患者的肿瘤样本中提取了数千个单细胞，并对这些细胞的基因组进行了测序和分析。通过单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）和单细胞 ATAC 测序（snATAC-seq），研究人员能够识别出肿瘤细胞中的基因表达模式和染色质可及性变化，这些数据帮助科学家们重建了肿瘤细胞的克隆结构和进化树，从而揭示了肿瘤发展的早期和晚期事件。

单细胞核转录组分析16例与癌基因相关的3/4组髓母细胞瘤原发肿瘤样本

此外，研究人员还利用空间转录组学技术，对肿瘤组织中的细胞进行了空间定位分析，这种技术能够在组织切片上直接检测基因表达，从而揭示肿瘤细胞在组织中的分布情况；通过将单细胞分析数据与空间转录组学数据相结合，科学家们能够更全面地理解肿瘤的结构和功能。

本文研究结果揭示了髓母细胞瘤发展的几个关键发现：

（1）早期基因变化：研究人员发现，髓母细胞瘤的起源可以追溯到胎儿期的第一孕期到婴儿出生后的第一年；在这个阶段，小脑中的单极刷细胞前体细胞发生了大规模的染色体或染色体臂重排。这些早期的基因变化可能是肿瘤发展的第一步，且这些变化可能发生在临床症状出现的许多年前。

（2）肿瘤细胞的克隆结构：通过单细胞分析，研究人员发现髓母细胞瘤内部存在多个克隆群体。这些克隆群体具有不同的基因特征和行为，且在肿瘤发展过程中相互竞争和协作；某些癌基因（如 MYC、MYCN 和 PRDM6）的扩增或改变通常发生在肿瘤发展的后期，而不是早期。

（3）肿瘤的空间异质性：空间转录组学分析显示，髓母细胞瘤中的不同克隆群体在肿瘤组织中呈现混合分布或分离分布两种模式。这种空间异质性表明，肿瘤细胞的克隆进化并不导致空间上的分隔，而是通过细胞迁移和相互作用来维持肿瘤的复杂性。

这项研究不仅揭示了髓母细胞瘤的起源和发展机制，还为未来的早期检测和治疗提供了新的思路。如果能开发出检测早期基因变化的方法，比如通过检测血液中的 DNA 片段，那么在新生儿和婴儿中进行早期检测将成为可能，这将有助于在肿瘤尚未形成或尚未扩散之前进行干预，从而提高治疗成功率和患者的生存率。此外，本文研究还强调了针对髓母细胞瘤治疗的新方向。由于 MYC、MYCN 和 PRDM6 等癌基因主要在肿瘤发展的后期发挥作用，因此未来的治疗方法可能需要更多地关注早期基因变化，以及如何阻止这些变化导致肿瘤的发展。

综上，本文研究通过单细胞分析技术为我们提供了对髓母细胞瘤起源和发展的深刻见解，这些发现不仅推动了我们对这种复杂肿瘤的理解，还为开发新的诊断工具和治疗方法奠定了基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Okonechnikov, K., Joshi, P., Körber, V. et al. Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08973-5