Cell子刊 ：中国科学技术大学潘文/曹丹揭示肠道粘膜“催化防御”新层级

肠道真菌会导致粘膜感染和屏障功能障碍，严重时会导致全身播散和死亡率增加，特别是在免疫功能低下的个体或有基础疾病的个体中。在真菌病原体中，白色念珠菌(C. albicans)是肠道感染的最常见原因。

这种机会性真菌寄居在胃肠道粘膜，特别是远端结肠，并通过破坏巨噬细胞和肠道上皮细胞(部分通过毒素念珠菌素)来促进炎症。白色念珠菌表现出显著的适应性。使其能够逃避宿主防御并利用环境扰动，如微生物群生态失调或抗生素使用。如果不加控制，白色念珠菌可以侵入更深的组织并进入血液，导致系统性念珠菌病。

最近的进展扩大了人们对宿主念珠菌相互作用的了解。肠上皮细胞(IECs)作为关键的前线防御，通过分泌抗菌肽(AMPs)和免疫调节因子来维持微生物体内平衡。粘蛋白作为防止真菌入侵的物理屏障。

粘蛋白O-聚糖通过诱导NRG1表达来抑制白色念珠菌菌丝的形态发生。尽管有限数量的AMPs具有抗真菌活性 包括防御素，cathelicidin LL-37和肽YY，这些抗菌肽表现出不同的机制，如破坏真菌膜或干扰内部真菌过程，如蛋白质合成。除了直接抗真菌活性，IECs还通过模式识别受体(PRRs)检测真菌病原体，如Dectin-1、Dectin-2和Toll样受体(TLRs)，触发抗真菌免疫反应和细胞因子分泌。

限制肠道中白色念珠菌致病性的其他宿主策略包括分泌性免疫球蛋白A(SIG 其调节白色念珠菌的形态发生，并形成肠道真菌群和免疫亚群，如CX3CR1+ CD64+巨噬细胞和17型免疫，其保护肠道真菌及其代谢物。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

尽管有这种复杂的粘膜防御机制，真菌病原体仍不断进化策略来逃避和抵抗这些机制。其中一种病原体—多药耐药真菌病原体—耳假丝酵母就是这种日益增长的威胁的例证，因为它表现出对多种抗真菌类别的耐药性，在医疗保健环境中持续存在，并与高死亡率相关。这些新出现的威胁强调迫切需要发现新的抗真菌策略，以增强宿主防御，同时最大限度地降低耐药风险。

该研究首次揭示了一种由宿主分泌甲基化酶介导的跨界（cross-kingdom）抗真菌防御新模式。研究发现，在真菌感染条件下，肠上皮细胞可分泌METTL9，并直接修饰真菌锌摄取蛋白PRA1。一旦PRA1被甲基化，其锌结合能力显著下降，从而切断真菌获取关键营养金属离子的核心生理过程，抑制真菌在肠道内的定植及系统性感染。

综上所述，本研究系统构建出一个新的概念框架：肠道黏膜的防御并非仅依赖免疫细胞与肽类效应分子，它还可通过分泌具有催化活性的修饰酶，在肠腔内直接实施精准的化学干预，破坏病原体赖以生存的关键功能。

本研究由中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院消化科等单位共同完成。潘文教授与曹丹副研究员为论文共同通讯作者；包红副研究员与博士生杨陈为共同第一作者。中科大附一院张开光主任、陈思主任团队提供了 IBD 临床样本支持；中科大生医部朱书教授、姚雪彪教授在研究讨论与实验平台方面给予了重要帮助。复旦大学黄广华教授、同济大学贾鑫明教授慷慨提供了白色念珠菌菌株支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00475-5