《自然·医学》：百万人队列研究显示，司美格鲁肽不仅与自杀意念风险增加无关，反而能大幅降低风险

自杀已经成为了全球的严重公共卫生问题，是十大主要死亡原因之一，在15-29岁人群中占据第四[1]。2019年的统计数据显示，有759028人死于自杀[2]。

对于药物上市监管机构来说，应尽可能地避免提交上市申请的药物会增加自杀意念，对于已经获批上市的药物，监管机构也已经建立了几种监测方法。

此前，与抑郁和自杀风险增加有关的减肥药物rimonabat在上市后被欧洲药物管理局（EMA）撤回，另一个类似的例子是Qnexa（Vivus），尽管能够减轻9%以上的体重，但由于担心增加自杀风险等原因，未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可[3]。

最近大热的胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂司美格鲁肽目前有2型糖尿病和减重两个适应证，2023年7月，EMA和英国药物和保健产品监管局对这两个适应证对应的药物Ozempic和Wegovy（剂量不同）展开调查，主要是因为有病例报告了与使用药物有关的自杀意念[4]。FDA此前也收到了与司美格鲁肽有关的自杀意念的报告[5]。

为了验证司美格鲁肽与自杀意念之间的关系，美国国立卫生研究院和凯斯西储大学医学院的研究团队开展了一项纳入超24万超重或肥胖患者的大型回顾性队列研究，结果显示，与非GLP1R激动剂类减重药物相比，司美格鲁肽与自杀意念的发生风险降低73%，复发风险降低56%有关。这一结果在纳入158万2型糖尿病患者的队列中复现。

研究结果发表在《自然·医学》杂志上[6]。

研究使用了一个电子健康记录（EHR）数据库，纳入了232771例无自杀意念史的超重或肥胖患者，其中67804例使用司美格鲁肽，其余使用非GLP1R激动剂类药物，包括安非他酮、纳曲酮、奥利司他、托吡酯、芬特明和setmelanotide。司美格鲁肽组参与者年龄较大、男性较多、不良社会经济决定因素、精神障碍、物质使用障碍和2型糖尿病患病率较高。

经过倾向评分匹配后，两组各保留52783例参与者，群体特征平衡。设定分组后6个月为随访时间，司美格鲁肽组和非GLP1R激动剂组的平均随访时间分别为160.5 ± 18.4天和150.2 ± 26.8天。

与非GLP1R激动剂组相比，司美格鲁肽组的自杀意念风险显著降低73%（0.11% vs. 0.43%，HR 0.27，95%CI 0.20-0.36）。根据性别、年龄和种族分组的亚组分析显示了一致的结果。

总体和各亚组的分析结果

司美格鲁肽组没有参与者报告自杀企图，非GLP1R激动剂组14例参与者报告了自杀企图，同样存在显著差异（p＜0.001）。

为了分析超重或肥胖患者反复出现自杀意念的情况，研究人员又从HER数据库中筛选了7847例有自杀意念史的患者。

同样经过倾向评分匹配后，司美格鲁肽组和非GLP1R激动剂组各保留865例参与者，与非GLP1R激动剂组相比，司美格鲁肽组的自杀意念复发风险显著降低56%（6.5% vs. 14.1%，HR 0.44，95%CI 0.32-0.60），开具治疗自杀意念药物处方的比例降低（69.3% vs. 96.6%，HR 0.28，95%CI 0.25-0.32）。根据性别和年龄分组的亚组分析显示了一致的结果。

自杀意念（a）和自杀意念治疗（b）的分析结果

研究人员在2型糖尿病患者群体尝试复现了前面的研究结果。在出现自杀意念部分的研究中，纳入了1572885例参与者，非GLP1R激动剂包括胰岛素、二甲双胍、磺脲类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂。

倾向评分匹配后，与非GLP1R激动剂组相比，司美格鲁肽组的自杀意念风险显著降低64%（0.13% vs. 0.36%，HR 0.36，95%CI 0.25-0.53）。亚组分析结果一致。

在自杀意念复发部分的研究中，纳入了16970例参与者，与非GLP1R激动剂组相比，司美格鲁肽组的自杀意念复发风险显著降低49%（10.0% vs. 17.9%，HR 0.51，95%CI 0.31-0.83），开具治疗自杀意念药物处方的比例降低（69.7% vs. 84.1%，HR 0.55，95%CI 0.45-0.67）。亚组分析结果一致。

在糖尿病患者队列更长时间的随访中，1年时的结果与6个月时没有显著差异，3年时的结果相关性有所减弱，但仍然显著。

长期随访结果

综上所述，这项研究的结果显示，司美格鲁肽不仅与自杀意念风险增加无关，可能还有助于降低风险，未来的研究应着重评估司美格鲁肽和其他GLP1R激动剂药物与其他高风险人群自杀意念的发生和复发风险。

FDA于1月11日发布了安全通讯，表示他们对FDA不良事件报告系统中收集的自杀意念相关事件进行了详细审查，未确定自杀意念与司美格鲁肽的使用存在确切关联，对临床试验和观察性研究的回顾发现也没用发现其与自杀意念存在关联。目前，FDA正在继续调查这一问题。

参考文献：

[1] WHO. Suicide. Accessed: August 2023. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/suicide.

[2] Ilic M, Ilic I. Worldwide suicide mortality trends (2000-2019): A joinpoint regression analysis[J]. World journal of psychiatry, 2022, 12(8): 1044.

[3] Sam A H, Salem V, Ghatei M A. Rimonabant: from RIO to ban[J]. Journal of obesity, 2011, 2011.

[4] EMA. EMA statement on ongoing review of GLP-1 receptor agonists. Accessed: July 2023. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-statement-ongoing-review-glp-1-receptor-agonists.

[5] Chiappini S, Vickers-Smith R, Papanti D G, et al. Is there a risk for Semaglutide Misuse? Focus on the Food and Drug Administration-FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) pharmacovigilance dataset[J]. 2023.

[6] Wang, W., Volkow, N.D., Berger, N.A. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02672-2