《科学》子刊：对化疗耐药的三阴性乳腺癌，这次屈服了
来源：奇点糕 2022-01-01 20:25
三阴性乳腺癌（ER、PR和HER2表达阴性，TNBC）占所有乳腺癌的10%-20%，但其预后较非三阴性乳腺癌差，尤其是局部晚期（IIB-IIIC期）和伴有转移（IV期）的TNBC。化疗是目前唯一较为明确、公认的可改善TNBC患者预后的辅助治疗方式，但肿瘤干细胞对常规化疗具有一定的抵抗性，可能是导致部分患者预后不良的原因之一。先前已有研究证据表明，一氧化氮合酶
三阴性乳腺癌（ER、PR和HER2表达阴性，TNBC）占所有乳腺癌的10%-20%，但其预后较非三阴性乳腺癌差，尤其是局部晚期（IIB-IIIC期）和伴有转移（IV期）的TNBC。
先前已有研究证据表明，一氧化氮合酶信号通路（NOS）在调控乳腺癌干细胞的增殖和转移中起重要作用，使用泛NOS抑制剂L-NMMA可在体外抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并在体内实验中抑制TNBC小鼠肿瘤的生长和转移。
在以上研究的基础上，美国休斯顿卫理公会研究所的Jenny C. Chang教授团队开展了一项1/2期临床试验，初步探索了使用L-NMMA联合紫杉醇，治疗常规化疗抵抗的局部晚期TNBC患者或转移性TNBC患者的安全性和有效性。
从研究结果来看，这个联合疗法的总体响应率为45.8%，对于局部晚期患者的响应率高达81.8%。这一研究成果于近期发表在《科学·转化医学》上。
从2016年7月到2020年9月，研究人员共招募了35名TNBC患者参与了这个临床研究，其中15名患者参与了探索药物治疗剂量的1期研究，24名患者（包括4名来自1期研究的患者）参与了探索疗效的2期研究。
35位患者的中位年龄为59岁（36-75岁），24位患者（69%）为转移性TNBC，11位患者（31%）为常规化疗无效的局部晚期TNBC。
在1期试验中，15位患者在每3周的第1-5天接受紫杉醇和L-NMMA进行化疗，涵盖了2种不同的紫杉醇治疗剂量（75和100 mg/㎡）和7种不同的L-NMMA治疗剂量（5，7.5，10，12.5，15，17.5和20 mg/kg），以确定2期试验的推荐使用剂量。根据患者对药物的耐受性和药物安全性结果，最终研究人员选择了L-NMMA 20 mg/kg、紫杉醇100 mg/㎡作为2期试验中的推荐使用剂量。
在2期试验中，TNBC患者在推荐剂量下的总体响应率为45.8%（11/24）。在化疗抵抗的局部晚期TNBC患者中，总体响应率为81.8%（9/11），完全缓解率为36.4%（4/11），部分缓解率为45.5%（5/11）；在伴有转移的TNBC患者中，总体响应率为15.4%（2/13）。
化疗抵抗的局部晚期TNBC患者经联合化疗后，取得完全缓解、部分缓解或病情稳定的占到90.9%（10/11），伴有转移的TNBC患者为53.8%（7/13）。在4例经影像学检查有治疗效果的局部晚期TNBC患者中，术后病理显示，3位患者达到了病理完全缓解（3/11，27.3%）。
在药物的安全性方面，在参与1期试验的15名患者中，有一位患者（17.5 mg/kg的L-NMMA）出现了治疗相关晕厥（静脉输液后迅速缓解），另1位患者（20 mg/kg的L-NMMA）治疗时形成动脉血栓（经溶栓和抗凝治疗成功）。
总共有83.3%的患者报告了不同级别的毒性反应，但其中3级及以上的毒性反应只占到20.8%，且报告的毒性反应主要都是由紫杉醇引起，没有任何3级及以上的毒性反应归因于L-NMMA。有4位患者报告了可能与L-NMMA有关的不良反应，包括咳嗽（2位，1级）、呼吸困难（1位，1级）和呼吸困难（2位，2级）。
研究人员还比较了治疗有反应组和无反应组患者血清中细胞因子的含量，他们采集了20位患者（13例有反应，7例无反应）在2个化疗周期的第1、2、5天采集的血清样本，随后分别检测了38种细胞因子的含量。
经比较发现，无反应组患者第1个周期GM-CSF浓度升高，第1和2周期中IL-10、IL-1A和IL-6升高。VEGF、IFN-α2和IL-12p40的浓度在有反应组和无反应组之间也有差异。
紧接着，研究人员试图通过PCA（主成分分析）来探索潜在的预测标志物，结果显示：在第1和2个化疗周期的第5天，无反应组患者的血清细胞因子浓度比有反应组患者有更大的整体变化。热图显示，在第1和2个化疗周期的第5天，无反应组患者的血清中含有较高浓度的FGF-2、VEGF、IL-8、IL-12p40、IL-1a和IL-6。此外，线性混合效应回归分析显示，这些细胞因子浓度与较差的治疗反应相关。
在研究的最后，研究人员进一步探索了治疗有反应组和无反应组循环中和肿瘤内免疫细胞群体的变化。
对于循环中的免疫细胞，研究人员在化疗第1天、第17天（第1周期）和第38天（第2周期），分析了2位有反应患者和2位无反应患者的PBMC（外周血单个核细胞）。
结果显示，在化疗后第17天，有反应患者的CD4和CD8 T细胞数量比无反应患者高，而在无反应者中，单核细胞更多的表达典型的标志物（CD123、CD172a、CD58、HLA-DR、NOS2和TNF-α），且这些特征在第2个周期仍然存在（除了CD4 T细胞数量）。tSNE降维结果显示，在2个化疗周期中，有反应患者的CD8效应记忆T细胞数目增加，而无反应患者的髓系细胞数目增加。
对于肿瘤内的免疫细胞的变化，研究人员对6位患者（3位治疗有反应、3位无反应）的乳腺肿瘤组织进行了质谱成像分析，研究显示，在化疗结束时，无反应患者的肿瘤组织中M2型巨噬细胞浸润增加，而有反应患者的肿瘤组织中CD15+粒细胞增加。
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