Nature：人工受体SNIPR可使免疫系统更安全有效地抵抗癌症

大多数癌症治疗方法——从化疗到工程化免疫细胞，都会产生一系列副作用，这在很大程度上是因为它们在靶向肿瘤细胞的同时也会影响体内的健康细胞。出于同样的原因，由于肿瘤细胞和健康细胞之间的分子相似性，设计新的抗癌药物也具有挑战性。

如今，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校和华盛顿大学医学院的研究人员设计出了高度可定制的生物传感蛋白，可以确保工程化细胞只在特定环境下（如肿瘤附近）被激活。这样就可能产生精确送达肿瘤的癌症疗法，使其比目前的疗法更有效，副作用更小。它还能为其他疾病带来新的靶向疗法。相关研究结果于2024年11月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing”。

这一突破围绕着细胞表面的工程受体展开，这些受体可以感知周围环境中的分子，并相应地改变细胞内基因的表达。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学副教授Kole Roybal博士说，“我们如今可以对细胞进行编程，使其定位到疾病部位，然后执行一系列非常具体的治疗任务。这是十多年来研究这些受体的分子细节以及如何改造它们的研究工作的结晶。”

细胞传感蛋白

2016年，Roybal是加州大学旧金山分校一个开发出了一类称为synNotch受体的新型传感蛋白的团队的成员，synNotch受体可以插入细胞，对细胞的行为进行重编程，以应对刺激。例如，Roybal及其同事们在免疫细胞表面创建的细胞传感蛋白能识别肿瘤细胞并激活免疫反应。然而，这些受体有一个限制：它们只能识别其他细胞表面的分子。该系统依赖于细胞之间紧密的物理相互作用。

由于肿瘤细胞通常与健康细胞非常相似，它们的表面蛋白通常也存在于其他细胞上。论文共同第一作者、加州大学旧金山分校前博士后研究员Dan Piraner解释说，“这些synNotch受体的作用范围有限，因为它们只能被细胞表面标志物激活。肿瘤产生的许多其他分子可能对识别肿瘤环境更有用。”

此后的几年里，Roybal和他的同事们一直在研究如何改变synNotch受体的不同成分来微调它们的功能。这促使他们开发出新的受体，如今称为 SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor, 合成膜内蛋白水解受体），SNIPR可以与细胞周围环境中的可溶性分子或自由浮动分子结合。

他们开发的新型SNIPR可检测任何感兴趣的可溶性分子，如免疫信号分子。当可溶性分子与相应的 SNIPR结合时，多个SNIPR会聚集在一起，并翻转到细胞内部。在那里，SNIPR直接与细胞内的 DNA 相互作用，从而改变基因表达。插入一个细胞的多个SNIPR可能会影响不同的基因，或者以不同的方式影响相同的基因。

论文共同第一作者、Roybal实验室前研究员María José Durán González说，“令人兴奋的是，我们不仅能利用可溶性分子翻转基因开关，还能定制SNIPR，使其能开启、关闭基因程序，或上下调节其活性。”这可能意味着诱导细胞释放药物、激活免疫反应或在特定环境中向其他细胞发送信号分子。

癌症及其他

嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是近年来对血癌非常有效的一种癌症免疫疗法。然而，这种疗法在实体瘤中的疗效并不理想，部分原因是很难找到癌细胞特有的分子供T细胞识别。

为了展示SNIPR的潜在用途，作者将新设计的SNIPR植入CAR-T细胞。所植入的SNIPR被设计为对两种可溶性免疫分子TGF-β和VEGF做出反应，这两种分子通常在肿瘤周围含量很高。只有当这两种分子存在时，SNIPR才会激活 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。

在培养皿中，他们发现，装备了SNIPR的CAR-T细胞只有在存在TGF-β和VEGF的情况下才会被激活，这表明它们不会在不受癌症影响的身体部位发起免疫反应。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker说，“这就像是免疫疗法的双因子认证。这些细胞必须处于特定的环境中，才有可能发起免疫反应，而免疫反应本身就需要识别癌细胞。”

事实上，在对携带人类肿瘤的小鼠进行试验时，这些细胞专门靶向并攻击肿瘤，最大限度地减少了对健康组织的损害。此外，这种治疗方法在缩小小鼠肿瘤的同时，不会产生使用CAR-T细胞通常会出现的副作用，包括体重减轻和器官损伤。

Roybal说，“这对癌症疗法来说令人无比兴奋，但它对诸如自身免疫性疾病之类的我们希望在特定环境中调节免疫细胞的疾病也很有用。”

作者正在继续研究在多种细胞类型中使用SNIPR的方法，用它们来介导不同细胞类型之间的通讯，并在Roybal共同创立的Arsenal Bio公司赞助的CAR-T细胞临床试验中对患者进行测试。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Dan I. Piraner et al. Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08366-0.