Genome Biol：新型筛选工具或能揭示人类癌症、自身免疫性疾病和神经变性等疾病的发病机制

近日，一篇发表在国际杂志Genome Biology上题为“scSNV-seq: high-throughput phenotyping of single nucleotide variants by coupled single-cell genotyping and transcriptomics”的研究报告中，来自欧洲分子生物学实验室等机构的科学家们通过研究开发了一种新型筛选工具，其活能揭示遗传改变如何影响基因活性，并可能导致诸如癌症、自身免疫性疾病、神经变性和心血管疾病等疾病的发生；这种新型工具还能帮助研究人员在一项实验中对遗传学研究所识别出的数千个DNA突变进行调查，并指导先进诊断技术和疗法的开发。

这种名为scSNV-seq的技术能促使研究人员快速评估细胞中此前并未被筛选过的数千种遗传改变所产生的影响，并直接将这些改变与这些细胞的运作方式相关联起来，还能为研究人员提供一个全面的视角帮助找到诱发疾病的突变，也能为研究人员开发靶向性疗法提供重要的见解。这项研究中，研究人员运用scSNV-seq技术来研究血液癌症基因JAK1，该技术能准确评估JAK1突变所产生的影响，同时还首次揭示了某些突变会导致不同状态之间的“中途客栈”表型循环，这在此前的方法下是无法实现的。

这项新技术旨在揭示不同细胞类型的多功能性，包括难以培养的原代细胞，比如T细胞和干细胞衍生的神经元，以及诸如碱基编辑和初代编辑等多种编辑方法；大规模地运用scSNV-seq技术或能改变科学家们对驱动癌症的遗传突变的理解，并能帮助解码阿尔兹海默病、关节炎、糖尿病和其它多种复杂人类疾病的遗传风险。对人类遗传学研究的进步与DNA测序技术日渐可负担特性相结合，或许就能帮助研究人员揭示数十万种与疾病相关的遗传突变，而且这些突变正在以非常惊人的速度增加，然而，解释其的工具如今已经落后了，有时还依赖于繁杂的手工过程。当研究人员利用先进的基因编辑工具来引入定义的遗传突变时，使用当前的筛选方法或许就难以区分编辑不能发挥作用的细胞和成功引入无害改变且并不会影响细胞行为的细胞了。

新型筛选工具或能揭示人类癌症、自身免疫性疾病和神经变性等疾病的发病机制

图片来源：Genome Biology (2024). DOI:10.1186/s13059-024-03169-y

文章中，研究人员着手利用这种名为scSNV-seq的新型筛选技术来解决这一问题，其能直接将细胞中进行中的特定遗传信息与其基因活性结合起来，随后研究人员通过改变JAK1基因内的特定DNA剪辑来测试scSNV-seq技术的有效性，并研究其对细胞行为的影响。研究者发现，scSNV-seq技术能准确将不同类型的遗传改变分为三种类型：良性、导致功能丧失和改变功能三种类型，他们发现，特定的突变会导致不同状态之间的中间表型循环，而这利用现有方法是不可能观察到的。

Sarah Cooper博士说道，在一个遗传突变发现速度超过我们解释其影响效应能力的时代，scSNV-seq技术就能填补科学家们研究诸如T细胞和神经元等挑战性细胞的主要空白，如今我们已经能利用该技术来解释阿尔兹海默病和帕金森疾病风险突变对人类大脑细胞的影响。最后研究者表示，这种新型技术活能直接将突变的影响与细胞的行为改变联系起来，并揭示了此前技术无法单独提供的下游影响效应；同时该技术还能帮助研究人员加速识别致病基因突变，从而就能对疾病进行更好地诊断，并加深对疾病发病机制的理解，也为后期科学家们开发更具靶向性和有效的疗法铺平道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cooper, S.E., Coelho, M.A., Strauss, M.E. et al. scSNV-seq: high-throughput phenotyping of single nucleotide variants by coupled single-cell genotyping and transcriptomics. Genome Biol 25, 20 (2024). doi：10.1186/s13059-024-03169-y