Nat Chem Biol | 高召兵/郑月明/郭江涛揭示钾通道Kir4.1是具潜力的快速抗抑郁药物靶点

重度抑郁症是最常见和最严重的精神疾病之一，影响全世界约16%的人口，并造成沉重的社会经济负担。传统的药物治疗需要数周或数月才能产生治疗效果，而且对难治性抑郁症患者的疗效很差。最近，谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(S)-氯胺酮被批准用于治疗抑郁症，具有快速起效的特点，这为探索快速起效的药物干预提供了新的思路。然而，安全风险和滥用责任与它的应用有关。迫切需要开发安全有效、起效快的抗抑郁药和新的作用机制。

由Kcnj10编码的内纠偏钾通道4.1 (Kir4.1)仅在胶质细胞(星形胶质细胞，少突胶质细胞等)在中枢神经系统。作为星形胶质细胞Kir通道的主要组成部分，Kir4.1主要负责维持星形胶质细胞特有的高K+电导和建立静息膜电位(RMP)。Kir4.1还通过一个被称为“K+空间缓冲”的过程在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用，其中Kir4.1摄取局部释放的[K+]o，然后通过电偶联星形细胞网络重新分配K+。星形细胞Kir4.1通道功能障碍，破坏细胞外K+稳态，与一系列神经系统疾病有关，如癫痫、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿病。此外，依赖于胶质细胞类型和脑区域，与Kir5.1的同源和异四聚体组装相关的复杂表达模式进一步使其生理和病理作用多样化。

Lys05作为相对特异性Kir4.1通道抑制剂的鉴定（Credit: Nature Chemical Biology）

最近，Kir4.1在侧链(LHb)的上调表达介导的过量K+摄取与抑郁症有关。侧链是大脑的抗奖赏中枢。细胞外K+水平的降低，从而增强了神经元的破裂。病毒将Kir4.1传递到LHb星形胶质细胞足以诱导抑郁样行为。相比之下，敲低Kir4.1蛋白或表达LHb内的显性负性通道可以改善神经元爆发放电和抑郁样表型，揭示了Kir4.1在抑郁症中的潜在治疗价值。此外，LHb神经回路也被发现参与氯胺酮的作用机制，这意味着Kir4.1靶向治疗具有快速起效的潜力。此外，现有的抗抑郁药如选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药在临床治疗剂量下具有Kir4.1抑制活性，表明Kir4.1通道抑制可能有助于当前的治疗。

该研究通过高通量筛选引入了Lys05(1)作为Kir4.1偏好抑制剂，并通过体外和细胞内药理表征验证了其作用。冷冻电镜(cryo-EM)鉴定了Kir4.1与Lys05复合物的结构，在分子水平上提供了Lys05靶向结合的结构证据。研究发现单剂量的Lys05在给药1小时后产生快速起效的抗抑郁作用，不仅对kir4.1驱动的抑郁样表型，而且对各种抑郁动物模型，包括新奇性抑制喂养(NSF)试验、皮质酮诱导的抑郁(CORT)模型和嗅球切除(OBX)模型。因此，广谱抗抑郁反应和Lys05的高靶点特异性支持Kir4.1是开发快速起效抗抑郁药的有希望的靶点。