Sci Immunol：发现免疫“记忆锁”，科学家找到让抗癌T细胞“定居”器官的关键分子！

如果把我们的免疫系统比作一支军队，那么T细胞就是其中的特种兵，在这支精锐部队中，有一群神秘的“边防战士”—组织驻留记忆T细胞（TRM细胞），其不像其它T细胞那样在血液中巡逻，而是长期“驻扎”在特定器官中，成为抵御病毒和癌细胞的第一道防线。这些细胞的“战斗力”有多强？有研究表明，肺癌患者肿瘤组织中TRM细胞的数量越多，生存希望就越大；然而这些珍贵的免疫细胞如何形成、如何长期驻留，一直是免疫学领域的未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells”的研究报告中，来自拉霍亚免疫学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一个名为GPR25的受体分子，正是它主导了TRM细胞的“定居”过程，相关研究结果不仅解开了免疫记忆的形成之谜，更为下一代免疫疗法带来了全新可能。

记忆T细胞是免疫系统的“经验老兵”，当其首次遇到病原体或癌细胞后就会记住这个敌人，并在未来提供长期保护；而TRM细胞是其中最“专一”的一类，其选择在一个器官中定居，成为该组织的专属守卫。

研究者表示，这是一群非常强大的细胞，其在感染控制、肿瘤免疫等方面发挥着不可替代的作用。然而直到2009年，科学家才正式将TRM细胞界定为一个独立的T细胞亚群，由于技术限制，这些细胞长期“潜伏”在科学家的视线之外。

GPR25：被忽视的“关键角色”

此前研究中，研究人员发现TRM细胞表面大量表达一种名为GPR25的受体蛋白，这一现象引起了研究人员的浓厚兴趣，即这种表达如此特异，我们确信这个受体一定有着重要功能。”GPR25属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，这个家族的成员以其“易成药性”而闻名，目前美国FDA批准的药物中，约30%以GPCR为靶点。

为了验证GPR25的功能，研究人员构建了GPR25缺陷的小鼠模型。结果令人惊讶，当这些小鼠遭遇病毒感染时，其机体中的T细胞虽然能正常进入组织，却无法有效转化为TRM细胞。

分子机制：TGF-β信号的“放大器”

进一步的研究揭示了GPR25的工作机制，当其受到TGF-β信号分子的诱导同时又反过来增强TGF-β的下游信号，这样就会形成一个正反馈循环。单细胞转录组分析显示，缺乏GPR25的T细胞无法正常获得干细胞样特征，包括关键转录因子TCF1的表达，这意味着这些细胞失去了“自我更新”的能力，难以在组织中长期存活。

在肿瘤模型中，GPR25缺陷的TRM细胞扩增受阻，从而就会导致肿瘤控制能力显著下降。更令人担忧的是，当遭遇抗原再次攻击时，这些细胞无法有效分化为次级TRM细胞，免疫记忆就会出现严重缺陷。

治疗前景：从“易成药性”到“精准调控”

GPR25属于GPCR家族这一事实，其为药物开发带来了巨大便利，这些分子表达在细胞膜表面，且药物很容易接触到它们。这意味着，针对GPR25的激动剂或抑制剂有望成为：1）抗感染/抗癌新武器：通过增强GPR25活性，增加TRM细胞数量，提升机体对病原体和肿瘤的清除能力；2）自身免疫病治疗新途径：通过抑制GPR25功能，减少异常活化的TRM细胞，缓解器官特异性自身免疫病的炎症反应。

当前，免疫检查点抑制剂等免疫疗法已在部分癌症中取得显著成效，但对“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少的肿瘤）效果有限；如果能通过调控GPR25，在肿瘤组织中“招募”并“留住”更多的TRM细胞，研究人员就有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”从而极大扩展免疫治疗的受益人群。研究者认为GPR25是一个充满转化潜力的有趣分子，值得深入探索。

免疫系统的精妙远超我们的想象，每一个新分子的发现都可能打开一扇全新的大门；GPR25的识别不仅让我们理解了TRM细胞如何“安家落户”，更让我们看到了精准调控免疫记忆的可能性。或许在不久的将来，我们能像调节收音机频率一样精确调节特定器官中的免疫应答，需要增强免疫力时“调高音量”，出现自身免疫反应时“调低音量”；而这正是免疫治疗追求的终极目标。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

HAN FENG,SUNGJUN PARK,JAE WOO SHIN,et al. GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells. Science Immunology. doi:10.1126/sciimmunol.adu2089.