不用吃药，肠道细菌自己会造“他汀”？Nature：单形拟杆菌分泌的十五烷酸，靶向和他汀同一个酶，小鼠动脉斑块减少约50%

心脑血管疾病常年居于全球死亡原因首位，世界卫生组织统计数据显示，每年约有 1790 万人死于心血管疾病，动脉粥样硬化是这一类疾病最核心的病理推手。动脉粥样硬化本质是脂质不断沉积在血管壁，形成斑块逐步堵塞血管，最终诱发心肌梗死、脑卒中。

目前他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C，俗称坏胆固醇）的一线主力，但并非所有患者都能获得理想疗效，还有一部分人群会受副作用限制，无法长期坚持用药。

过去二十年大量流行病学研究提示，肠道菌群紊乱和糖尿病、肥胖、心血管代谢疾病存在很强的关联，但肠道微生物究竟依靠哪些分子、通过怎样的链条，远距离影响心脏和血管健康，一直缺少完整、确凿的因果实验证据。

发表于Nature的这项研究，由中山大学、深圳湾实验室合作团队完成，为这条 “肠道‑肝脏‑血管” 的作用链条补上了关键实验证据。研究人员首先对比动脉粥样硬化心血管病患者与健康人群的肠道宏基因组数据，结合机器学习筛选，识别出多个在健康人群中丰度更高的肠道菌种，其中单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）表现尤为突出。但队列分析只能看到相关性，无法分清因果：究竟是这种细菌能够保护血管，还是身体健康的人肠道里恰好富集这类细菌？

为厘清这一问题，科研人员选择遗传易感动脉粥样硬化、喂食高脂饮食的Apoe⁻/⁻雄性小鼠开展动物干预实验，给实验组小鼠灌胃活的单形拟杆菌，持续 12 周。实验结果显示，接受活菌处理的小鼠主动脉斑块负担明显下降，血浆低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低；而高温灭活后的同株细菌，无法产生这类保护效果。这就说明，发挥保护作用的并不是细菌菌体结构本身，而是活菌在代谢过程中向外分泌的活性小分子物质。

随后研究团队开展活性导向的组分筛选，对细菌培养液的各个组分逐一分离，在肝细胞模型上测试哪一部分可以提升细胞对低密度脂蛋白的摄取能力，层层缩小筛选范围，最终锁定十五烷酸（pentadecanoic acid，PA，C15:0），这是一类奇数链饱和脂肪酸。直接给小鼠补充十五烷酸，每周给药三次，持续 8 周之后，小鼠胆固醇水平得到改善，动脉粥样硬化斑块负荷下降约 50%，在动物模型当中这是十分可观的保护效果。

进一步解析分子机制发现，十五烷酸可以直接结合、竞争性抑制HMG‑CoA 还原酶，而该酶恰恰就是他汀类药物的核心作用靶点，也是人体肝脏胆固醇合成的限速关键蛋白。当肝脏胆固醇合成被抑制，肝细胞内游离胆固醇含量下降，会触发SREBP2代偿反馈通路，显著上调细胞膜上低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。LDLR 如同肝细胞表面的“捕获抓手”，负责从血液当中抓取坏胆固醇并完成清除。两种效应叠加，肝脏自产胆固醇变少，同时血液中 LDL‑C 清除能力变强，最终带来血浆 LDL‑C 水平下降。

为验证这条通路的必要性，研究利用腺相关病毒，特异性敲除小鼠肝脏的 LDL 受体；在肝脏 LDLR 功能缺失之后，无论补充单形拟杆菌，还是直接补充十五烷酸，降血脂、减轻动脉斑块的保护效应几乎全部消失，完成反向因果验证。

研究同时构建pta、mutA基因敲除的单形拟杆菌突变菌株，这类菌株定植能力不受明显影响，但合成十五烷酸的能力大幅下降；给小鼠喂食产 PA 缺陷菌株，细菌的抗动脉粥样硬化保护效果也显著减弱，进一步证实十五烷酸是该菌株发挥保护作用的核心效应分子。

十五烷酸也并不是单形拟杆菌独有的产物。科研人员对 100 株人源肠道细菌开展培养检测，发现拟杆菌门（Bacteroidota）下属多个菌属都具备合成十五烷酸的能力；对 4700 多株人类肠道微生物参考基因组的分析也印证，PA 合成相关基因广泛分布在拟杆菌门菌群。

而在人的临床样本中，血脂异常受试者的粪便、血清十五烷酸水平，显著低于健康对照人群。十五烷酸以往被认为主要来自乳制品膳食摄入，这项研究更新认知，证实人体肠道共生菌群是十五烷酸不可忽视的内源性来源，菌群产生的 PA 搭建起肠道菌群紊乱与血脂异常之间一个可以被定量检测的分子纽带。

但小鼠模型得到的机制结论，不能直接等同于可落地的人体治疗手段，目前人类相关证据呈现出矛盾、有待进一步厘清。2024 年一项针对脂肪肝女性的小型临床试验提示，地中海膳食基础之上额外补充十五烷酸，可进一步降低受试者的 LDL‑C；但对两项大型长期人群队列的事后分析显示，血液十五烷酸浓度更高，并没有和更低的心血管病发病风险建立显著关联。同时该动物实验全部使用雄性小鼠，缺少雌性动物的数据，人类的饮食结构、肠道菌群组成远比模式小鼠复杂，会改变十五烷酸的体内吸收、代谢与实际生物学效应。该研究团队也披露，已经提交了与十五烷酸用于抗动脉粥样硬化相关的专利申请。

这项工作完整勾勒出一条因果链条：特定肠道共生菌产生代谢物十五烷酸，作用于肝脏胆固醇合成靶点，激活 LDL‑C 清除通路，最终减轻动脉粥样硬化病变。它和他汀类药物靶向同一个关键酶，但是来源却是肠道微生物代谢产物，为解释肠道菌群如何调控心血管健康，提供了一套完整的分子层面证据。同时也为后续临床研究指明探索方向：未来需要更大规模人体试验，评估直接补充十五烷酸，或者通过调节肠道菌群提升体内 PA 生成，是否能够安全地改善血脂、降低动脉粥样硬化疾病负担。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yin, C., Chen, Y., Lin, G. et al. A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-11142-x