Cancer Cell：靶向新抗原的CAR-T细胞疗法，用于治疗实体瘤

尽管嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，但由于治疗效果不佳或剂量限制性毒性，其在实体瘤中的临床应用效果有限。

开发能够引发强大但可控的免疫反应、从而消除高度异质性和免疫抑制性的实体肿瘤细胞群的 CAR-T 细胞疗法，仍然是一个关键挑战。

2025 年 6 月 5 日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Mutant KRAS peptide targeted CAR-T cells engineered for cancer therapy 的研究论文。

在这项最新研究中，研究团队利用多种遗传学方法开发了一种新型 CAR-T 细胞疗法。

首先，研究团队筛选了针对由肽-MHC复合物呈递的致癌性 KRAS^G12V 突变（即癌症新抗原）的结合剂。随后，将这些新抗原结合剂整合到 CAR-T 细胞中，构建了 mKRAS-NeoCAR-T 细胞，并在转移性肺癌、胰腺癌和肾细胞癌的异种移植模型中证明了其有效性。最后，研究团队通过诱导分泌 IL-12 和基因敲除 T 细胞受体（TCR），增强了 mKRAS NeoCAR-T 细胞在体内的疗效和安全性。

该研究的核心发现：

• 工程化 scFv 在体外以高亲和力和特异性靶向突变型 KRAS；
• 靶向致癌 KRAS 突变的 NeoCAR 在体外和体内均表现出抗肿瘤反应；
• 装备有可诱导 IL-12（iIL-12）的 NeoCAR 能够提高抗原的可用性并增强杀伤作用；
• TCR 基因敲除提高了体内 iIL-12 NeoCAR 的安全性。