Cell Metab: 衰老免疫细胞释放颗粒钙蛋白，促进骨骼衰老

骨骼老化的特点是骨代谢和骨髓脂肪积累低。然而，这种不平衡的潜在机制尚不清楚。在这里，作者发现在大鼠和小鼠衰老过程中，包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞的促炎和衰老亚型在骨髓中积聚并分泌大量的大钙素。在幼龄小鼠体内注射重组钙钙素足以引起过早的骨骼衰老。相反，中性粒细胞和巨噬细胞中Gca的基因缺失可以延缓骨骼衰老。

在机制上，作者发现钙钙素与丛状蛋白b2受体结合并部分抑制其下游信号通路，从而抑制骨形成并促进骨髓间充质基质细胞的脂肪形成。骨骼干细胞中Plexnb2的杂合子基因缺失消除了gca敲除小鼠改良的骨表型。最后，作者开发了一种颗粒钙蛋白中和抗体，并表明它对老年小鼠的治疗改善了骨骼健康。总之，该数据表明，颗粒钙蛋白可能是治疗年龄相关性骨质疏松症的潜在靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.009

骨髓微环境的主要功能是提供信号，支持和调节各种类型的骨骼细胞的功能，包括造血细胞和间充质细胞，以维持体内平衡。适当的骨稳态取决于骨髓内协调一致的细胞活动，包括成骨细胞的形成、破骨细胞的骨吸收和骨髓脂肪的积累。然而，在衰老过程中，骨稳态通常被破坏，其特征是骨转换率低和骨髓脂肪积累，最终导致骨质疏松和脆性相关骨折。

此外，衰老细胞随着衰老和分泌因子在骨髓中积累，被称为衰老相关分泌表型(SASPs)，这越来越被认为是预防年龄相关骨退行性疾病(包括骨质疏松)的有前景的治疗靶点。研究表明，消除衰老细胞和/或抑制其促炎分泌可预防与年龄相关的骨丢失和其他多种与年龄相关的合并症，如心血管功能障碍和胰岛素抵抗。然而，最近的一项研究报道，p16高衰老细胞，包括肝窦内皮细胞(LSECs)，对小鼠的健康寿命是必不可少的，消除这种类型的衰老细胞会导致肝纤维化和健康恶化。因此，识别导致骨骼老化的细胞类型和关键SASP因子可能为治疗年龄相关性骨质疏松症提供一种有效的策略。

免疫系统对骨的稳态和病理起着至关重要的作用。先天免疫细胞包括中性粒细胞和单核-巨噬细胞。尽管中性粒细胞在骨中的作用尚不清楚，但有报道称，中性粒细胞通过分泌CCL2和CCL20以及召集Th17细胞，在骨生物学中发挥作用，特别是在炎症诱导的骨丢失中。巨噬细胞是异质分化的免疫细胞。它们在不同的环境信号下被激活并极化为m1样(一般促炎)或m2样(一般促分解)状态，参与多种生理和病理过程。

新的证据表明巨噬细胞分泌调节骨稳态和再生的因子。靠近骨膜和骨膜表面的F4/80巨噬细胞，被称为骨瘤，已被证明可以调节体外成骨细胞的矿化，并在体内维持成熟成骨细胞的功能。此外，巨噬细胞产生的制瘤素 M (OSM) 和 IL-10 刺激成骨细胞分化和矿化。来自活化的m1样巨噬细胞的TNF-a和IL-6抑制成骨。然而，巨噬细胞的数量和表型会随着年龄的增长而改变。

通常，年轻动物中的巨噬细胞分泌促进骨折愈合的再生因子，包括Lrp1，而移植来自老龄小鼠的巨噬细胞则延迟骨折愈合。然而，在骨衰老过程中，免疫细胞功能的几个方面仍然是悬而未决的问题，包括:(1)免疫细胞分泌哪些关键因子来调节骨骼衰老，(2)是什么驱动这些关键因子的表达，以及(3)关键因子如何调节骨骼衰老。

衰老免疫细胞释放颗粒钙蛋白，促进骨骼衰老

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.009

在这项研究中，作者报告了免疫细胞的促炎和衰老亚型，包括巨噬细胞和中性粒细胞，在大鼠和小鼠衰老过程中在骨髓中积累，并分泌大量的粒钙蛋白 (GCA) 以诱导骨生成与脂肪生成的失衡骨髓基质细胞 (BMSC)。作者发现中性粒细胞和单核-巨噬细胞中Gca的基因缺失足以改善小鼠的骨骼老化。在机制上，作者发现GCA结合并抑制BMSCs中的plexin-b2受体信号，抑制成骨并促进脂肪生成。Prrx1+间充质干细胞中Plexnb2的缺失消除了gca敲除小鼠改良的骨表型。此外，作者生成了一种gca中和抗体，并显示其对老年小鼠的治疗改善了骨骼健康。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chang-Jun Li et al. Senescent immune cells release grancalcin to promote skeletal aging. Cell Metab 2021 Oct 5;33(10):1957-1973.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.009.