《自然·免疫学》：洛桑大学团队发现专门调节肿瘤中T细胞耗竭的特殊蛋白！

瑞士洛桑大学的Grégory Verdeil团队发现，转录因子NFAT5是介导CD8+T细胞耗竭的关键因子，而且具有环境特异性。只有在肿瘤环境下，NFAT5的高表达才会诱导CD8+T细胞耗竭，而在慢性感染条件下不表现活性[1]。

文章于近日发表在Nature Immunology期刊上。

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已有研究表明，NFAT5在巨噬细胞中调控炎症反应，参与CD4+辅助性T细胞的生成，但NFAT5与CD8+T细胞的功能之间有何相关还尚未可知。

此次，通过单细胞RNA测序分析，Grégory Verdeil等人在黑色素瘤小鼠模型和黑色素瘤患者样本中观察到，肿瘤浸润CD8+T细胞中NFAT5的表达显著上调。特别是在CD8+耗竭前体T细胞和CD8+耗竭T细胞中，NFAT5的表达水平高于其他亚群，包括幼稚型、早期活化型或记忆型CD8+T细胞。

利用遗传学手段，研究者们探索NFAT5对CD8+T细胞的抗肿瘤效应的影响。

结果发现，使肿瘤浸润CD8+T细胞过表达NFAT5，会导致其效应受损，加强肿瘤生长，并诱导CD8+T细胞启动耗竭相关的细胞内通路。

相反，当NFAT5被敲除时，肿瘤浸润CD8+T细胞的抗肿瘤效应显著增强，能够产生更高水平的干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-2（IL-2），同时表达较低水平的PD-1、TOX等耗竭标志物，且肿瘤生长被明显抑制。

敲除NFAT5可以部分恢复T细胞的抗肿瘤功能

进一步研究表明，NFAT5能够直接作用于编码耗竭相关因子的基因，但其表达和激活并不能单独诱导CD8+T细胞发生耗竭。在之前的工作中，转录因子NFAT1/NFAT2被证明可以诱导CD8+T细胞中的耗竭标志物表达上调，启动耗竭相关通路；在这里，研究者们发现，NFAT5是放大了NFAT1/NFAT2诱导的耗竭特征，加剧CD8+T细胞的耗竭状态。

以上结果表明，NFAT5是引发CD8+T细胞耗竭的重要信号，且依赖于转录因子NFAT1/NFAT2的表达和活性。

不，话还不能这么绝对。

此前研究T细胞耗竭时，大家通常将慢性感染与肿瘤环境一视同仁，很少在意这两种条件下T细胞耗竭的发生有什么差别。而研究者们发现，NFAT5在其中扮演不同的角色，活性受环境特异性因素的调控。

具体来看，虽然在慢性感染条件下小鼠脾脏中的CD8+T细胞同样表达高水平NFAT5，但是不发挥与耗竭相关的转录因子活性，即不会与编码耗竭因子的基因结合以及启动转录。

慢性感染条件下，敲除NFAT5对T细胞功能没有明显影响

NFAT5是如何分辨慢性感染和肿瘤环境的呢？

体外实验和小鼠体内实验结果显示， NFAT5的激活受细胞外渗透压调控。当培养基处于高渗透压（380 mOsm NaCl）时，CD8+T细胞中的NFAT5表现出活性。NFAT5对于其它刺激条件，如氧化应激、缺氧、细胞因子、刺激不敏感。

研究者们推测，可能是由于相较于慢性炎症，肿瘤环境的渗透压更高，符合NFAT5的激活条件。因此，尽管在黑色素瘤小鼠模型和慢性炎症小鼠模型中，CD8+T细胞中的NFAT5的表达均明显上调，但仅在肿瘤环境中被激活，引发T细胞耗竭。

NFAT5在两种条件下都高表达，但只在肿瘤环境下诱导T细胞耗竭[2]

总体来说，这项研究揭示，NFAT5的高表达能够加剧肿瘤浸润CD8+T细胞的耗竭，或可作为潜在的免疫治疗靶点，通过干预NFAT5的表达或活性来提高CD8+T细胞对肿瘤的反应，从而改善癌症治疗的效果。

鉴于NFAT5活性的环境特异性，Grégory Verdeil等人表示，这对于细胞过继免疫治疗中的体外扩增技术具有重要参考价值。同期评论认为，NFAT5是充当了CD8+T细胞的环境传感器，在特定组织环境内对T细胞的命运进行不同决策。这意味着，靶向NFAT5的药物可以选择性地影响肿瘤环境中的T细胞，从而防止由于激活全身T细胞而产生的不良效应。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41590-023-01614-x

[2]Buck, J., Joshi, N.S. Cancer- and infection-induced T cell exhaustion are distinct. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01624-9