Nature：揭示内脏脂肪中的神经-免疫通路，有望开发出对抗肥胖的新策略

2021年8月23日讯/生物谷BIOON/---肥胖与不少于13种癌症有关，包括两种最流行的癌症（乳腺癌和结肠直肠癌）。它也与心血管疾病有关，后者仍然是全世界的主要死亡原因。

最有害的肥胖类型是由所谓的深层脂肪（deep fat）过度堆积造成的。与直接位于皮肤下的脂肪储存不同，深层或者说“内脏”脂肪储存位于我们的腹腔内，在那里它们包裹着重要器官。正常情况下，内脏脂肪（visceral fat）支持各种基本功能，如生殖。然而，当它过于丰富时，它会产生不健康的蛋白质和激素水平，对邻近的组织和器官产生负面影响。

葡萄牙Champalimaud研究计划共同主任Henrique Veiga-Fernandes解释说，“过量的内脏脂肪非常危险，同时也非常难以消除。在这个研究计划中，我们的团队着手探索天然减少它的机制，希望能发现潜在的临床应用。”

Veiga-Fernandes及其团队的探索被证明是成功的。在一项新的研究中，他们以小鼠为的研究对象，提出了第一个已知的神经-免疫过程，通过这一过程，大脑信号在内脏脂肪储存（visceral fat store）中指导免疫功能。这一发现为对抗肥胖和肥胖相关疾病提供了几种新的方法。相关研究结果于2021年8月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit”。

对深层脂肪的深入调查

内脏脂肪可能看起来像均匀的黄色块状物，但它实际上是一种复杂的、异质的组织。除了脂肪细胞之外，它还包含神经纤维和许多不同的细胞类型，包括免疫细胞。Veiga-Fernandes团队对一种叫做ILC2（2型先天性淋巴细胞）的免疫细胞特别感兴趣。

论文第一作者Ana Filipa Cardoso解释说，“ILC2对许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康。然而，我们不知道哪些细胞控制着内脏脂肪中的ILC2，以及它们使用什么分子信息进行交流。”

Veiga-Fernandes实验室以前的研究结果已显示，在肺部，神经系统直接控制ILC2的活动。他们期望在内脏脂肪中找到一个类似的机制，但相反，他们发现了完全不同的东西。Cardoso 回忆说，“神经元和免疫细胞没有相互交谈。因此我们调查了这种组织中的其他候选细胞，最后发现了一宗相当意外的‘中间人’。”

不仅仅是闲置的旁观者

值得注意的是，在此之前，内脏脂肪中的神经-免疫通信的关键媒介一直被认为只是一个旁观者。Veiga-Fernandes说，“间质细胞（mesenchymal cell）一直被广泛忽视，直到大约十年到二十年前。普遍的观点是它们主要是制造组织的支架，其他细胞将在上面‘执行任务’。然而，科学家们后来发现，间质细胞发挥着多种重要的积极作用。”

交感神经系统中GAT和ILC2的功能，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03830-7。

通过一系列复杂的实验，这些作者确定了所有步骤中的指令链和分子信息交换。Cardoso简洁地总结道，“它从神经信号到间质细胞开始。随后MSC向ILC2发送信息，ILC2在收到信息后通过命令脂肪细胞提高其脂肪代谢的等级来作出回应。”

Veiga-Fernandes补充说，“就好像神经细胞和免疫细胞不说同样的语言，而间质细胞充当口译员。从更大的背景来看，这确实是有意义的。间质细胞有效地构成了这种组织的‘生态系统’，因此它们完全可以对其他细胞的活动进行微调。”

这一切都从大脑开始

鉴于这些作者确定了局部脂肪燃烧的回路，他们进一步研究了内脏脂肪储存的神经活动最初是由什么驱动的。Cardoso解释说，“内脏脂肪内部的神经纤维属于所谓的外周神经系统。它负责各种生理过程，如调节血压。但是外周神经系统不是发号施令者。它是由大脑所属的中枢神经系统驱动的。所以我们接下来探求‘哪个大脑结构处于这种指挥链的最顶端’？”

这些作者将下丘脑内的一个称为PVH的区域确定为源头。这个结构位于大脑底部附近，是一系列不同过程的控制中心，从代谢到生殖、胃肠道和心血管功能。

Veiga-Fernandes说，“这一发现相当重要。这是第一个明确的横跨身体不同部位的神经回路的例子，它将大脑信息转化为与肥胖有关的免疫功能。它还提出了许多新问题。例如，是什么触发了PVH发出‘脂肪燃烧’的指令？它与行为有关吗，比如吃特定的食物或锻炼？还是依赖于体内的代谢信号？还是与这两者都相关？这是一块白色的画布，我们不知道它上面会画什么，这真地令人着迷。”

抗击肥胖的新视野

根据Veiga-Fernandes团队的说法，这些结果为操纵内脏脂肪燃烧提供了几种潜在的方法。Cardoso指出，“我们确定的这种多步骤轴为内脏脂肪代谢提供了许多接入点。我们如今可以开始考虑如何利用这一新知识来对抗内脏肥胖，从而降低心血管疾病和癌症的风险。”

Veiga-Fernandes补充说，这些努力已经在进行中。“这是我们目前正在进行的事情。不是在我的继续专注于基础研究问题的实验室里，而是在一家名为LiMM Therapeutics的初创公司的背景下。”

Veiga-Fernandes总结道，“像这样的研究计划中最具挑战性的是，你是真正地在开展前沿工作。这不再是免疫学，也不是神经科学。你必须掌握跨学科或多学科的技术、方法和途径。其中的一些技术、方法和途径甚至不存在，你必须从头开始开发它们。然而，与此同时，这种概念上的挑战是令人振奋的；我们确实在向未知领域进军。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Filipa Cardoso et al. Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03830-7.