Science：揭示羊膜动物大脑中神经元类型的分子多样性和进化

在3.2亿年前的二叠纪开始之前，脊椎动物的进化出现了一个重要的转折：早期的四足动物从水中过渡到陆地，出现了羊膜动物，此后不久，它们又分化为蜥形类动物（未来的爬行动物和鸟类）和单孔类动物（未来的哺乳动物）。尽管有这样的分支历史，所有四足动物的大脑都有相同的祖先结构，由胚胎发育过程中建立的脑区（大脑皮层、皮层下区、丘脑和小脑等）和它们的长程连接所定义。然而，这种共同结构的变化是如何促进谱系和物种特异性适应的，目前还不清楚。例如，一种普遍的假设是，皮层下区域是古老的和“深度保守的”，而哺乳动物的皮层是“新的”，是在这种谱系的皮层发育发生深刻变化之后形成的。

然而，大脑区域并不是孤立运作的，这就提出了相互连接的神经元的进化可能是相关的。同样，爬行动物和哺乳动物中源自一个共同祖先结构的区域，比如大脑皮层，可能在每种谱系中都以这样的方式进化，即它们现在各自包含古老（因此是共同的）的和新的神经元类型。由于传统的发育区域和投射的比较可能不足以揭示这些相似性和差异，来自德国马克斯-普朗克大脑研究所的研究人员在一项新的研究中用细胞转录组的方法研究了这些问题。相关研究结果发表在2022年9月2日的Science期刊上，论文标题为“Molecular diversity and evolution of neuron types in the amniote brain”。

神经元是大脑中最多样化的细胞类型；它们的进化多样化反映了产生它们的发育过程的变化，反过来，也可能驱动它们所属的神经回路的变化。由于神经元的转录组在一定程度上代表了其身份、连接性以及发育和进化历史的分子编码，因此比较不同物种的神经元转录组应能产生对大脑进化的新见解。为了阐明不同大脑区域的神经元多样性的进化，这些作者构建出一种爬行动物---澳洲鬃狮蜥（Pogona vitticeps）的大脑细胞类型图谱，并与现有的小鼠大脑数据集进行比较。

这些作者对鬃狮蜥大脑的285483个单细胞转录组进行了分析，识别并注释了233种不同类型的神经元。该数据集与公开的小鼠数据的计算整合显示，蜥蜴和小鼠的神经元根据其区域和神经递质的特性而共同聚类。这些整合的神经元集群表达了发育转录因子（包括同源结构域型）和参与神经元连接（细胞连接、突触信号、神经元投射、突触传递）的基因的独特组合，表明发育起源和回路分配都确定了羊膜动物大脑中广泛的、进化上保守的神经元类别。

在更精细的层面上，这些广泛的神经元类别包括具有广泛的跨物种转录组变化的神经元类型。某些神经元类型可能很容易地从蜥蜴映射到小鼠，这表明转录组的高度相似性；然而，其他的神经元因转录组差异不能明确地跨物种映射。这种二分法适用于所有分析的区域（端脑、间脑和中脑），表明神经元的多样化在这些脑区是普遍存在的。

不同羊膜动物神经元进化的转录组学研究。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abp8202。

这在丘脑中尤其明显，在那里，具有跨物种高转录组相似性的神经元（GABA能丘脑网状核、谷氨酸能“内侧丘脑”）与具有不同基因表达的神经元类型（谷氨酸能“外侧丘脑”）并列。在外侧丘脑中，蜥蜴和小鼠的感觉中继核（sensory relay nuclei）中的神经元没有根据感觉方式共同聚集，这表明这些神经元可能已经广泛地多样化，反映了它们在爬行动物和哺乳动物谱系中皮层搭档的不同命运。

综上所述，利用比较单细胞转录组学，这些作者确定了一套核心的神经元类型，在蜥蜴和哺乳动物的大脑中具有很高的转录组相似性，尽管这两种物种有了3.2亿年的独立进化。这些神经元类型并不局限于皮层下区域，而是在大脑中（包括大脑皮层）随处可见，这对某些大脑区域比其他区域更古老的说法提出了挑战。他们的数据表明，即使大脑由古老和共享的分子决定因素定义的发育模块组成，大脑的进化通过保持神经元类型（如丘脑网状核和内侧丘脑）或使神经元类型多样化（如外侧丘脑），以一种与局部和远程连接相关的方式作用于每个发育模块。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

David Hain et al. Molecular diversity and evolution of neuron types in the amniote brain. Science, 2022, doi:10.1126/science.abp8202.