初波/柴人杰/尹成骞团队揭示色氨酸代谢调控肿瘤细胞铁死亡可塑性

氨基酸代谢在铁死亡调控中发挥重要作用。众所周知，甲硫氨酸通过转氨作用转化为半胱氨酸保护肿瘤免于铁死亡，但其他氨基酸能否独立于半胱氨酸途径调控铁死亡在很大程度上还是未知的。

2023年1月11日，山东大学齐鲁医学院初波教授团队联合东南大学柴人杰教授及深圳湾实验室尹成骞教授团队，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Tryptophan metabolism acts as a new anti-ferroptotic pathway to mediate tumour growth 的研究论文。

该研究揭示了色氨酸的两种代谢物血清素（5-HT）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HA）通过非经典的铁死亡通路来抑制铁死亡的新机制，靶向这一途径将有望成为新的癌症治疗手段。

在这项研究中，研究团队发现色氨酸代谢物5-HT和3-HA能保护肿瘤细胞免于铁死亡进而促进肿瘤生长，并且发现5-HT和3-HA并非通过传统的铁死亡通路调控铁死亡，而是作为自由基捕获抗氧化剂（RTA）来消除脂质过氧化，从而抑制铁死亡。

色氨酸代谢有两条途径，serotonin pathway和kynurenine pathway，在serotonin pathway 中，单胺氧化酶A（MAOA）通过降解5-HT消除其保护作用，在细胞中敲除MAOA促进了5-HT的积累，抑制肿瘤细胞发生铁死亡从而促进肿瘤生长；在kynurenine pathway中，kynureninase（KYNU）催化3-HA的生成使细胞抵抗铁死亡的发生,而3-羟基邻氨基苯甲酸酯3,4-双加氧酶（HAAO）通过降解3-HA消除了其介导的铁死亡抵抗作用。此外，HAAO的表达水平与多种癌症的临床预后呈正相关。

总的来说，这项研究结果表明，色氨酸代谢物通过一种新的方式抵抗铁死亡的发生促进肿瘤生长。

山东大学博士研究生刘冬、助理研究员梁春惠、博士研究生庄晓和深圳湾实验室博士研究生黄斌为本文共同第一作者，山东大学初波教授、东南大学柴人杰教授和深圳湾实验室尹成骞教授为共同通讯作者。