PLoS Biol：科学家开发出有望抵御细菌抗生素耐药性的随机抗菌肽类混合制剂

抗生素是现代医学中使用的基本工具，其经常被用来治疗细菌感染病预防术中感染，然而抗生素的广泛使用引起了很多细菌产生耐药性，这或许就对公众健康构成了潜在的重大威胁。

近日，一篇发表在国际杂志PLoS Biology上题为“The evolution of antimicrobial peptide resistance in Pseudomonas aeruginosa is severely constrained by random peptide mixtures”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究强调，由于抗生素耐药性病原体所带来日益严重的威胁，科学家们迫切需要开发出新型策略来控制细菌感染；正确的抗生素使用、快速诊断及谨慎开发新型抗微生物药物就显得尤为重要了，在理想的情况下，这些药物要比当前的抗生素更不太可能会让细菌产生耐药性。

如今，抗生素耐药性正在成为一项紧迫的全球卫生挑战，尽管个体自身并不会对抗生素产生耐药性，但引起感染的细菌却会产生耐药性，从而导致更加难以治疗的疾病发生；WHO最近的数据强调了这一问题的严重性，一些国家报告某些常见细菌的耐药率已经高达42%了；据美国CDC数据显示，美国每年大约会发生超过200万例抗生素耐药性细菌感染，这就更强调了解决这一危机的紧迫性。

在这项研究中，科研团队专注于探究一种创新策略——即随机抗菌肽混合制剂，对比传统的单一序列抗菌肽，能否有效地抑制细菌耐药性演化的趋势。作为研究对象的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），属于ESKAPE病原体之一，这是一种臭名昭著的革兰氏阴性菌，以其对多种抗生素的固有抗性及构建生物被膜的能力而著称，这使得它成为医疗环境中极为棘手的感染源。

实验设计中，研究者让铜绿假单胞菌在含有单一抗菌肽或是随机抗菌肽混合制剂的环境下进行适应性演化，旨在评估不同治疗方案对细菌耐药性进化的影响，特别是考察是否存在交叉耐药现象。为了全面理解耐药性演变对细菌生存策略的影响，科学家们还深入分析了耐药性带来的适应性成本，即细菌在获得耐药性的同时是否牺牲了一定的生长能力。

全基因组测序技术的应用，使研究团队能够精准定位到那些驱动耐药性产生的关键基因突变。这一环节对于揭示细菌耐药性的遗传基础至关重要。此外，药效动力学的研究进一步揭示了在不同治疗条件下，细菌种群的动态变化，包括药物浓度波动如何影响细菌生长及耐药性的动态平衡。

科学家开发出有望抵御细菌抗生素耐药性的随机抗菌肽类混合制剂

图片来源：PLOS Biology (2024). DOI:10.1371/journal.pbio.3002692

研究结果表明，相比单一抗菌肽而言，随机抗菌肽混合制剂产生耐药性进化的风险要低得多，而且在维持或改善药物敏感性的同时，其还能再很大程度上预防对其它疗法交叉耐药性的产生。研究者Hayouka教授强调了这项研究工作的重要性，他表示，抗生素耐药菌日益增长的威胁需要创新性的解决方案，我们对随机抗菌肽混合制剂进行了相关研究或能为我们提出一种超越细菌耐药性的有希望的方法，从而就能为传统抗生素提供可行的替代方案，并能保护公众的健康。

铜绿假单胞菌能检测到这些抗菌药物，但在体外四周内并不能产生有效的耐药性，此外，这些抗菌肽混合制剂的合成成本较低，且在小鼠模型中被证明无毒性且不溶血，在多种人类致病性细菌感染模型的小鼠模型中也具有较强的作用功效。研究结果提倡使用随机抗菌肽混合制剂单肽，因为在体外会对单肽产生耐药性，尽管诸如泰斯巴汀（一种新型抗生素，Teixobactin）等抗生素最初被认为是耐药的，但后来却被证实是错误的，即使随机肽类混合制剂所产生的结果非常有希望，但在使用上也需要谨慎。后期研究人员进一步研究解析了这些随机肽类混合自己与宿主机体免疫系统之间的相互作用，利用能与宿主反应协同的肽类就能减少对剂量的要求和副作用，这种方法或许能作为一种经济有效的手段来减少细菌负担并预防耐药性的发生。

研究者说道，在我们准备好进行实际应用之前或许还需要一段时间，尽管如此，目前的研究工作表明，这些组合在减少细菌抗生素耐药性方面或许具有一定的潜力。综上，本文研究结果表明，相比抗菌肽而言，使用随机抗菌肽混合制剂所产生的耐药进化风险要低得多，而且在很大程度上能防止细菌对其它疗法产生交叉耐药性，同时还能保持（甚至改善）其对药物的敏感性；这就增强了利用随机抗菌肽混合制剂而不是单一抗菌肽的理由，单一抗菌肽的使用往往会在体外产生耐药性，这种随机抗菌肽混合制剂或许就能为科学家们值的追求的经典抗生素提供一种替代方案。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bernardo Antunes ,Caroline Zanchi ,Paul R. Johnston, et al. The evolution of antimicrobial peptide resistance in Pseudomonas aeruginosa is severely constrained by random peptide mixtures, PLOS Biology (2024). DOI: 10.1371/journal.pbio.3002692