为何CAR-T 疗法易复发？Mol Cancer：细胞衰老成“隐形杀手”，共刺激域差异决定疗效命运

在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法无疑是一颗耀眼的 “明星”。作为革命性的免疫治疗手段，它在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中创造了诸多 “治愈” 奇迹——部分患者在接受治疗后实现长期缓解，甚至临床治愈。然而，这一疗法并非完美无缺：尽管初始反应率可高达 70% 以上，但超过 60% 的患者会在 1-2 年内复发，长期缓解率仅维持在 30%-40%。全球每年新增数十万血液系统恶性肿瘤患者，如何突破 CAR-T 疗法的 “持久性瓶颈”，成为医学界亟待解决的关键问题。

近日，发表在《Molecular Cancer》杂志上的一项研究为这一难题带来了新答案。来自梅奥诊所等机构的科学家团队发现：细胞衰老或许是 CAR-T 疗法失败的 “隐形杀手”，而 CAR-T 细胞中 “共刺激域” 的差异，直接决定了其是否容易陷入衰老状态——这一发现为优化 CAR-T 疗法、延长疗效持久性开辟了全新路径。

CAR-T 细胞的 “命运开关”

CAR-T 细胞疗法的核心是对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其表达 “嵌合抗原受体（CAR）”，从而精准识别并杀伤癌细胞。而 CAR 结构中的 “共刺激域”，相当于 T 细胞的 “加速器”，负责调控其激活、增殖和存活能力。目前临床常用的 CAR-T 细胞主要搭载两种共刺激域：4-1BB-CD3ζ（简称 BBζ）和 CD28-CD3ζ（简称 28ζ）。

过去的研究认为，BBζ 和 28ζ 的差异主要体现在 “活性持续时间” 上：BBζ 激活较温和但持久，28ζ 初始激活强烈但持续时间短。而这项新研究则揭示了更关键的区别：面对反复激活（模拟体内与癌细胞的持续 “战斗”），两种 CAR-T 细胞的 “衰老抵抗力” 截然不同。

反复激活/静息或会损害CAR-T细胞的活性

BBζ 为何更 “脆弱”？

为模拟癌症复发过程，研究团队设计了一套 “反复激活 - 休息” 体外模型：让 CAR-T 细胞多次接触癌细胞（激活），随后进入休息期，以此观察其功能变化。实验对象为表达 CD19 靶向 CAR 的 BBζ 和 28ζ 细胞（均来自健康供体 T 细胞改造），结果发现了显著差异：

衰老标志物：
经过反复激活后，BBζ 细胞中衰老标志物（p21、KLRG1、uPAR 等）的表达量显著高于 28ζ。例如，p21 阳性细胞比例在 BBζ 中上升了约 40%，而 28ζ 仅上升 15%；uPAR（衰老细胞表面标志物）的表达量在 BBζ 中是 28ζ 的 2.3 倍。

端粒缩短与 DNA 损伤：
端粒长度是细胞衰老的 “生物钟”。实验显示，BBζ 细胞在反复激活后端粒长度缩短了约 30%，而 28ζ 仅缩短 10%；同时，BBζ 中 DNA 损伤标志物（p-H2AX、p-ATM 等）的水平是 28ζ 的 3 倍以上，表明其基因组稳定性更差。

功能“断崖式下跌”：
体外杀伤实验中，BBζ 对癌细胞的杀伤率从初始的 85% 降至 40%，而 28ζ 仍保持 65% 以上的杀伤活性；动物模型（移植淋巴瘤细胞的小鼠）中，接受 BBζ 治疗的小鼠肿瘤复发时间比 28ζ 提前了约 10 天，生存期缩短近 40%。

为进一步验证 “衰老导致 BBζ 功能衰退”，研究团队通过两种独立方法诱导 CAR-T 细胞衰老，结果再次印证了共刺激域的差异影响：

MYC 激活实验：
MYC 是一种促癌基因，其过度激活会诱导细胞衰老。研究发现，当人为激活 MYC 后，BBζ 细胞的衰老标志物表达量上升了 50%，杀伤活性下降至原来的 1/3；而 28ζ 仅出现轻微衰老，功能几乎不受影响。

辐射诱导衰老：
低剂量辐射（3 Gy）会造成 DNA 损伤，触发衰老。实验显示，辐射后 BBζ 的杀伤能力下降 60%，而 28ζ 反而提升了 15% 的杀伤活性 —— 这一结果与临床数据吻合：接受 28ζ 疗法（axi-cel）的患者中，高衰老评分者的无进展生存期更长。

靶向衰老，让 CAR-T 更 “耐用”

研究还分析了临床患者数据，发现：在接受 BBζ 疗法（tisa-cel）的患者中，治疗前 CAR-T 细胞的 “衰老签名”（如 senMayo 基因集高表达）与复发风险正相关 —— 高衰老签名患者的复发率是低签名患者的 3 倍；而在 28ζ 疗法（axi-cel）中，这一关联完全消失，甚至高衰老签名患者的疗效更优。

这些发现为 CAR-T 疗法优化提供了明确方向：

1. 筛选 “低衰老潜能” CAR 结构：优先选择 28ζ 共刺激域，或改造 BBζ 以增强抗衰能力；

2. 联合 “senolytics （衰老细胞清除剂）”：在 BBζ 治疗中加入可清除衰老细胞的药物，减少功能衰退；

3. 精准监测衰老标志物：通过 p21、uPAR 等指标预测疗效，提前干预高风险患者。

小结

这项研究首次揭示了 “共刺激域决定 CAR-T 细胞衰老易感性” 的关键机制，不仅解释了为何 BBζ 疗法更容易复发，更为开发更持久的 CAR-T 疗法提供了 “靶点”。未来，随着对细胞衰老调控的深入探索，CAR-T 疗法有望从 “短期有效” 迈向 “长期治愈”，为更多血液肿瘤患者带来希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Can, I., Siegler, E.L., Sirpilla, O.L. et al. Differential susceptibility and role for senescence in CART cells based on costimulatory domains. Mol Cancer 24, 172 (2025). doi：10.1186/s12943-025-02371-1