Nature：针对RNA转录和剪接的新观点！磷酸化调节着RNA聚合酶II对不同凝聚物的偏好性
来源：本站原创 2019-08-17 19:06
2019年8月17日讯/生物谷BIOON/---细胞通常产生区室来控制重要的生物功能。细胞核就是一个很好的例子；它被核膜包围着，容纳着基因组。然而，细胞还含有未被膜包围的较为短暂存在的封闭室，就像水中的油滴。在过去两年中，这些称为液滴状“凝聚物（condensates）”的封闭室已越来越多地被认为是控制基因的主要参与者。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员发现凝聚物在剪
2019年8月17日讯/生物谷BIOON/---细胞通常产生区室来控制重要的生物功能。细胞核就是一个很好的例子；它被核膜包围着，容纳着基因组。然而，细胞还含有未被膜包围的较为短暂存在的封闭室，就像水中的油滴。在过去两年中，这些称为液滴状“凝聚物（condensates）”的封闭室已越来越多地被认为是控制基因的主要参与者。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特黑德生物医学研究所的研究人员发现凝聚物在剪接中发挥作用，其中剪接是确保遗传密码准备转化为蛋白的一个必不可少的过程。他们还揭示了一个细胞机器的关键部分如何在不同的凝聚物之间移动。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Pol II phosphorylation regulates a switch between transcriptional and splicing condensates”。
论文通讯作者、麻省理工学院生物学教授、怀特黑德生物医学研究所研究员Richard Young说，“凝聚物代表了分子生物学家对基因控制的思考方式的真正转变。如今，我们为这一思考添加了一个关键的新层，这增强了我们对剪接和主要的转录复合物RNA聚合酶II的理解。”
Young的实验室一直处于研究凝聚物形成方式和时间以及它们在基因调控中的功能的最前沿。在当前的这项新的研究中，Young和他的同事们，包括论文第一作者Eric Guo和John Manteiga，将他们的精力集中在基因进行转录时发生的关键转变，其中转录是基因激活的一个早期步骤：依据基因的DNA模板产生RNA。首先，产生RNA所需的所有分子机器，包括称为RNA聚合酶II的大型蛋白复合物，在给定基因上进行组装。随后，对RNA聚合酶II的特定化学修饰允许它开始将DNA转录成RNA。这种从所谓的转录起始转变为活跃转录的过程还涉及另一个重要的分子转变：随着RNA分子开始延长，剪接复合物（splicing apparatus）也必须介入其中并完成它的工作。
Young解释道，“我们想退后一步，问道，‘凝聚物在这种转变中起着重要作用吗？如果是这样，那么可能是什么机制在起作用？’”
大约三十年来，人们已认识到剪接所需的因子存储在称为斑点（speckles）的区室中。然而，这些斑点是否在剪接中发挥积极作用，或者仅仅起着储存容器的作用，目前仍不清楚。
通过使用共聚焦显微镜，这些研究人员发现在高度活跃的基因附近，凝聚物充满了剪接复合物的组分。值得注意的是，这些结构表现出与Young实验室在之前的研究中描述的那些参与转录起始的凝聚物相类似的液体状特征。
Manteiga,说，“这些研究结果告诉我们有两种类型的凝聚物在其中发挥作用：一种凝聚物参与转录起始（即转录凝聚物），另一种转录起始参与剪接和转录延伸（即剪接凝聚物）。”
鉴于有两种不同的凝聚物在起作用，这些研究人员想知道：这种关键的转录复合物，特别是RNA聚合酶II，如何从一种凝聚物转移到另一种凝聚物？
Guo、Manteiga及其同事们发现化学修饰，特别是磷酸化（即添加磷酸基因），可以作为一种分子开关，改变这种蛋白复合物对特定凝聚物的亲和力。当磷酸基团较少时，它与转录凝聚物结合在一起；当携带更多的磷酸基团时，它会进入剪接凝聚物（即参与剪接的凝聚物）中。这种磷酸化发生在这种蛋白复合物的一端，这端含有一个称为C末端结构域（CTD）的特定区域。重要的是，CTD缺乏特定的三维结构，而且之前的研究已表明这种固有无序区域（intrinsically disordered region）可以影响某些蛋白如何以及何时被整合到凝聚物中。
Guo说，“有充分证据表明磷酸化作为一种信号来帮助调节RNA聚合酶II的活性。如今，我们证实它也可以作为一种开关改变这种蛋白对不同凝聚物的偏好。”
基于这些发现，这些研究人员提出了一个关于剪接区室的新观点：这些区室主要起着仓库的作用，当不需要时储存支持这种剪接复合物所需的数千个分子。但是当剪接活跃时，RNA聚合酶II中发生磷酸化的CTD起着引诱剂的作用，将必需的剪接复合物的组分引向需要它们的基因并招募到剪接凝聚物中。
根据Young的说法，这种关于基因控制的新观点部分上是通过一种多学科方法给出的，将生物学和物理学的观点结合在一起有助了解物质属性如何预测他和他的团队在实验中观察到的一些分子行为。Young说，“将这两个领域结合在一起开展研究令人难以置信的兴奋。它为我们提供了一种观察调节生物学世界的全新方式。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yang Eric Guo et al. Pol II phosphorylation regulates a switch between transcriptional and splicing condensates. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1464-0.
2.An emerging view of RNA transcription and splicing
https://phys.org/news/2019-08-emerging-view-rna-transcription-splicing.html
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1464-0。
论文通讯作者、麻省理工学院生物学教授、怀特黑德生物医学研究所研究员Richard Young说，“凝聚物代表了分子生物学家对基因控制的思考方式的真正转变。如今，我们为这一思考添加了一个关键的新层，这增强了我们对剪接和主要的转录复合物RNA聚合酶II的理解。”
Young的实验室一直处于研究凝聚物形成方式和时间以及它们在基因调控中的功能的最前沿。在当前的这项新的研究中，Young和他的同事们，包括论文第一作者Eric Guo和John Manteiga，将他们的精力集中在基因进行转录时发生的关键转变，其中转录是基因激活的一个早期步骤：依据基因的DNA模板产生RNA。首先，产生RNA所需的所有分子机器，包括称为RNA聚合酶II的大型蛋白复合物，在给定基因上进行组装。随后，对RNA聚合酶II的特定化学修饰允许它开始将DNA转录成RNA。这种从所谓的转录起始转变为活跃转录的过程还涉及另一个重要的分子转变：随着RNA分子开始延长，剪接复合物（splicing apparatus）也必须介入其中并完成它的工作。
Young解释道，“我们想退后一步，问道，‘凝聚物在这种转变中起着重要作用吗？如果是这样，那么可能是什么机制在起作用？’”
大约三十年来，人们已认识到剪接所需的因子存储在称为斑点（speckles）的区室中。然而，这些斑点是否在剪接中发挥积极作用，或者仅仅起着储存容器的作用，目前仍不清楚。
通过使用共聚焦显微镜，这些研究人员发现在高度活跃的基因附近，凝聚物充满了剪接复合物的组分。值得注意的是，这些结构表现出与Young实验室在之前的研究中描述的那些参与转录起始的凝聚物相类似的液体状特征。
Manteiga,说，“这些研究结果告诉我们有两种类型的凝聚物在其中发挥作用：一种凝聚物参与转录起始（即转录凝聚物），另一种转录起始参与剪接和转录延伸（即剪接凝聚物）。”
鉴于有两种不同的凝聚物在起作用，这些研究人员想知道：这种关键的转录复合物，特别是RNA聚合酶II，如何从一种凝聚物转移到另一种凝聚物？
Guo、Manteiga及其同事们发现化学修饰，特别是磷酸化（即添加磷酸基因），可以作为一种分子开关，改变这种蛋白复合物对特定凝聚物的亲和力。当磷酸基团较少时，它与转录凝聚物结合在一起；当携带更多的磷酸基团时，它会进入剪接凝聚物（即参与剪接的凝聚物）中。这种磷酸化发生在这种蛋白复合物的一端，这端含有一个称为C末端结构域（CTD）的特定区域。重要的是，CTD缺乏特定的三维结构，而且之前的研究已表明这种固有无序区域（intrinsically disordered region）可以影响某些蛋白如何以及何时被整合到凝聚物中。
Guo说，“有充分证据表明磷酸化作为一种信号来帮助调节RNA聚合酶II的活性。如今，我们证实它也可以作为一种开关改变这种蛋白对不同凝聚物的偏好。”
基于这些发现，这些研究人员提出了一个关于剪接区室的新观点：这些区室主要起着仓库的作用，当不需要时储存支持这种剪接复合物所需的数千个分子。但是当剪接活跃时，RNA聚合酶II中发生磷酸化的CTD起着引诱剂的作用，将必需的剪接复合物的组分引向需要它们的基因并招募到剪接凝聚物中。
根据Young的说法，这种关于基因控制的新观点部分上是通过一种多学科方法给出的，将生物学和物理学的观点结合在一起有助了解物质属性如何预测他和他的团队在实验中观察到的一些分子行为。Young说，“将这两个领域结合在一起开展研究令人难以置信的兴奋。它为我们提供了一种观察调节生物学世界的全新方式。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Yang Eric Guo et al. Pol II phosphorylation regulates a switch between transcriptional and splicing condensates. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1464-0.
2.An emerging view of RNA transcription and splicing
https://phys.org/news/2019-08-emerging-view-rna-transcription-splicing.html
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