PNAS：极度活跃的FOXA1信号或能重编程内分泌耐药的乳腺癌使其更具侵袭性

2020年1月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自贝勒医学院的科学家们通过研究发现了一种新型机制，其或能帮助解释内分泌耐药性乳腺癌获得转移特性的机制，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出新型乳腺癌疗法。

图片来源：Nephron/Wikipedia

研究者指出，极度活跃的FOXA1信号或能诱发全基因组重编程，并导致癌细胞对疗法耐药性的增强及转移行为的增加，此前研究人员在对内分泌耐药性的转移性乳腺癌中发现了极度活跃的FOXA1信号。研究者发现，HIF-2a或能作为FOXA1指导的重编程作用的关键介导子，而HIF-2a抑制剂（目前在临床中用来治疗晚期肾细胞癌和复发性胶质母细胞瘤）则能够选择性地降低癌细胞的转移及表达高度FOXA1活性的内分泌耐药乳腺癌细胞的侵袭。

研究者Rachel Schiff说道，大约75%的乳腺癌都携带有雌激素受体，因此这类乳腺癌被称之为雌激素受体阳性的乳腺癌（ER+），最初的ER+乳腺癌细胞依赖于雌激素来生长，激素疗法能够使癌细胞无法利用雌激素，从而使得部分患者的病情得到长期缓解。他莫昔芬是一类激素疗法，其能通过结合并阻断癌细胞表面的雌激素受体来发挥作用。

然而，很多转移性疾病患者最终会疾病复发，而且会引发肿瘤对激素疗法产生获得性耐药性而死亡，这类患者包括那些肿瘤最开始对激素疗法产生的患者。此前研究中，研究者Schiff及其同事发现，相比易感细胞而言，对激素疗法耐受的肿瘤细胞会制造更多的FOXA1，而FOXA1的丰度在介导癌细胞对疗法产生耐受性上扮演着非常关键的角色，这项研究中，研究人员利用全基因组的方法揭示了FOXA1如何完成癌细胞转移行为的复杂任务。

当在实验室中对乳腺癌细胞系进行研究时，研究者发现，FOXA1能够通过开启此前处于关闭状态的特定基因的表达，并关闭其它基因的表达来重编程对内分泌疗法耐药的乳腺癌细胞，这种新型的基因表达模式能够模拟早期的胚胎发育程序，其能赋予癌细胞新的功能，比如能迁移到其它组织并进行恶性入侵，这是癌细胞具有转移行为的标志。研究人员还发现，FOXA1并不会单独发挥作用，当与其它因子在一起时，其就会激活大量增强子的功能，这些增强子会协同作用来与全基因组细胞重编程过程同步化；HIF-2a是一种顶端增强子，其能与FOXA1相互协作来介导促转移基因集的激活以及与不良临床预后相关通路的激活。

当研究者对实验室细胞进行研究后发现，HIF-2a的抑制剂能够降低表达高水平FOXA1活性的内分泌耐药乳腺癌细胞的迁移能力和侵袭性。未来研究人员有望将本文研究结果转移到临床研究中，研究人员对临床转移性乳腺癌数据进行分析后发现，重编程事件与对内分泌耐药的乳腺癌细胞模型中所出现的事件是相似的。

本文研究中，研究者揭示了FOXA1诱发内分泌耐药乳腺癌细胞转移行为的分子机制，此外研究人员还在诸如前列腺癌和胰腺癌等癌症中发现了上述机制；研究者表示，抑制HIF-2a或其它增强子（能够控制对内分泌疗法耐药的乳腺癌中多种基因的表达）的功能或有望帮助开发新型有效的乳腺癌治疗策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiaoyong Fu, Resel Pereira, Carmine De Angelis, et al. FOXA1 upregulation promotes enhancer and transcriptional reprogramming in endocrine-resistant breast cancer, PNAS December 26, 2019 116 (52) 26823-26834; first published December 11, 2019 doi:10.1073/pnas.1911584116