Nature Medicine：滴血识天命！解码血液中的“生命蓝图”，能否预见你的健康未来？

血液里的“隐形司令官”：你所不知道的干细胞江湖

想象一下，我们身体的血液系统是一个庞大的“王国”，而骨髓就是这个王国的“首都”。绝大多数的造血干细胞和祖细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs）都驻扎在这里。但总有那么一小部分“精英部队”会离开首都，进入血液循环，在全身巡逻。这些在血液中流动的“司令官”们，我们称之为循环造血干祖细胞（circulating HSPCs, cHSPCs）。它们数量极其稀少，如同大海捞针，长期以来，对其进行系统性研究几乎是不可能的。

但现在，时代不同了。研究人员利用了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术有多厉害？打个比方，传统的测序技术就像把各种水果（细胞）扔进榨汁机，最后得到一杯混合果汁（平均信号），你很难分清里面到底有什么。而单细胞测序，则是让你能够品尝到每一颗草莓、每一瓣橘子的独特风味，精确了解每一个细胞的“内心世界”和“工作状态”。

研究团队招募了148位年龄从23岁到91岁不等的健康志愿者，抽取了他们的外周血。通过分离和富集技术，他们捕获了这些珍贵的cHSPCs，并对超过62万个单个细胞进行了深度测序。海量的数据汇集在一起，经过复杂的生物信息学分析，一幅前所未有的cHSPC“星图”诞生了。

这幅“星图”以一种名为UMAP的可视化方式呈现，不同的细胞群像星系一样聚集在一起，泾渭分明。研究人员在图中清晰地标注出了各个“星球”的身份：

位于星图顶端的是拥有无限潜能的“女王”——造血干细胞 (HSCs)；紧随其后的是可以向多个方向分化的“将军”——多能祖细胞 (MPPs)；还有负责生产淋巴细胞、作为免疫大军源头的“文官”系统——淋巴系共同祖细胞 (CLPs)；以及负责生产红细胞、粒细胞、血小板，维持血液基本功能的“武将”系统——髓系、红系、巨核系等祖细胞 (MEBEMPs)。

更重要的是，研究人员还识别出了调控这些细胞命运转变的关键“开关”——转录因子。例如，HLF和GATA3等基因在最原始的HSCs中高度表达，随着细胞开始分化，它们的表达就如潮水般退去。而在分化的岔路口，不同的转录因子组合则像交通信号灯一样，指挥着细胞走向淋巴系或髓系的截然不同的道路。这幅地图不仅描绘了细胞的“身份”，更揭示了它们从“起源”到“宿命”的完整动态路径，为我们理解血液生成提供了一个无可比拟的参考框架。

“正常”的我们，为何如此不同？——个体差异的惊人画卷

有了这幅“正常人”的血液干细胞地图，一个惊人的事实也浮出水面：所谓的“正常”，其实是一个范围极广、充满了个性化差异的动态谱系。

研究人员发现，在健康人群中，不同cHSPC亚群的相对丰度存在巨大的个体差异。举个例子，最核心的造血干细胞（HSCs）在CD34+细胞群体中平均占比约为2.4%，但其标准差高达1.0%。而作为淋巴细胞重要来源的普通淋巴样祖细胞-中期（CLP-M），平均占比为12.6%，标准差更是达到了惊人的6.8%！这意味着，你和我，虽然都是健康人，但我们血液“司令部”的内部兵力部署可能天差地别。

这种差异是随机的吗？并非如此。研究人员对20位志愿者进行了一年后的追踪采样，发现每个人的cHSPC组成谱系都非常稳定，就像一种独特的“血液指纹”。你的“指纹”可能偏向于产生更多的淋巴细胞，而他的则可能更侧重于髓系细胞的生成。

基于这种巨大的个体差异，研究人员将所有健康人分成了六种主要的“原型”（archetypes）。有的属于“淋巴细胞丰富型”，他们的血液循环中富含各类淋巴系祖细胞；而另一些人则属于“淋巴细胞耗竭型”，同时伴随着更高比例的原始干细胞。这种分类并非纸上谈兵，它与我们熟悉的临床指标息息相关。

研究数据显示，一个人循环中淋巴系祖细胞（CLPs）的频率，与他血常规报告中成熟淋巴细胞的百分比呈现出显著的正相关（P < 0.01）。这意味着，干细胞层面的“生产倾向”，确实转化为了最终的“产品数量”。更有趣的是，在男性中，淋巴系祖细胞的减少与一个名为“红细胞分布宽度”（Red Blood Cell Distribution Width, RDW）的指标升高显著相关（P < 0.01）。RDW升高通常被认为是红细胞大小不均一的标志，与衰老和多种疾病风险有关。这一发现，首次将血液干细胞层面的变化与这个经典的临床指标联系在了一起，暗示了两者背后可能存在共同的生物学机制。

岁月与性别，如何在我们的血液中刻下印记？

时间是把无情的刻刀，它不仅在我们的容颜上留下痕迹，更在我们看不见的血液深处，悄然改变着一切。这幅“活地图”为我们揭示了衰老和性别是如何重塑我们的造血系统的。

一个最引人注目的发现是“衰老的性别差异”。研究人员比较了不同年龄段个体的cHSPC组成，发现在男性中，从50岁以下到60岁以上，其体内的髓系祖细胞（MEBEMPs）与淋巴系祖细胞（CLPs）的比例出现了显著的“髓系偏向性”增长。简单来说，老年男性的造血系统似乎更倾向于生产髓系细胞（如粒细胞），而牺牲了淋巴细胞（免疫细胞）的产出。然而，这种现象在女性中并不显著。这或许可以从一个全新的角度解释为何男性和女性在衰老过程中，免疫功能和某些血液疾病的易感性存在差异。

衰老的印记不仅体现在细胞数量上，更深刻地烙印在基因表达的分子层面。研究人员发现了一个与衰老相关的“分子标签”——LMNA基因特征。以Lamin-A（LMNA）基因为代表的一组基因，在淋巴系祖细胞中的表达水平会随着年龄的增长而显著升高。Lamin-A是一种构成细胞核骨架的关键蛋白，它的异常与多种早衰综合征有关。如今，在健康的衰老过程中，我们同样在造血系统的源头看到了它的变化，这无疑为理解免疫衰老（immunosenescence）提供了新的线索。

更进一步，研究人员还探索了一个更为精细和巧妙的概念——分化“同步性”。细胞从干细胞状态走向分化，需要精确地关闭“干性”程序（以AVP基因为代表），同时开启“分化”程序（以GATA1基因为代表）。这个过程的协调性如何？研究人员设计了一个“同步分数”（sync-score）来量化这种协调性。

他们发现，不同个体间的“同步分数”差异很大。有些人的分化过程像一首节奏精准的交响乐，关闭干性与开启分化配合得天衣无缝。而另一些人则显得“节奏紊乱”，GATA1的启动要么过早，要么滞后于AVP的关闭。这种分子层面的“节奏感”，竟然也与现实的生理指标紧密相连。在男性中，“同步分数”与红细胞数量呈正相关，与红细胞平均体积（Mean Corpuscular Volume, MCV）呈负相关（P < 0.01）。这意味着，分化节奏更“精准”的人，往往拥有更多、更小的红细胞。这为我们理解与年龄相关的贫血（如大细胞性贫血）的发生机制，提供了一个全新的、从干细胞调控节奏出发的视角。

一管血，看穿癌症？——当“生命蓝图”遇上疾病诊断

如果说以上发现是对生命奥秘的探索，那么接下来，这项研究则向我们展示了其转化为临床应用的巨大潜力。研究的核心目标之一，就是利用这幅健康的“生命蓝图”作为标尺，去识别和诊断疾病，特别是骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）。

MDS是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，常被称为“骨髓衰竭”或“白血病前期”。它的诊断金标准，至今仍是痛苦的骨髓穿刺活检，通过显微镜观察细胞形态、进行流式细胞术和染色体分析。这种方法不仅给患者带来巨大痛苦，且不适合频繁进行，难以动态监控病情变化。

研究团队将他们的目光投向了73位患有MDS或不明原因血细胞减少症（cytopenia）的患者。他们同样采集了这些患者的外周血，用同样的方法分析了他们的cHSPC组成，然后将其与148位健康人构成的“正常参考模型”进行比对。

结果令人振奋。

首先，绝大多数MDS患者的cHSPC组成都显示出与健康人截然不同的“异常模式”。研究人员根据这些异常模式，将患者分成了不同的亚型：第1组（GRP1）与健康人相似；第2组（GRP2）表现为淋巴系祖细胞（CLP）异常增高；第3组（GRP3）表现为粒-单系祖细胞（GMP）异常增高；第4.1组和第4.2组则分别表现为早期髓系祖细胞（BEMP）和更原始的干/祖细胞（HSC/MPP）异常增高。

这些基于外周血干细胞的分子分型，远比传统的形态学观察更为客观和精细。更重要的是，这种异常组成与疾病的遗传学基础高度相关。研究发现，携带染色体拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs）——MDS中一种常见的遗传学异常——的患者，绝大多数都富集在异常的第2-4组中（P < 0.004）。这证明了外周血的细胞组成异常，确实反映了骨髓中恶性克隆的内在生物学特征。

有了这些信息，研究人员构建了一个基于机器学习的MDS诊断分类器。他们将所有能从外周血中获取的信息——cHSPC组成、关键基因的表达特征、基因突变信息（如最大变异等位基因频率, VAF）、以及常规的血常规指标——全部整合在一起，训练计算机去“学习”如何区分MDS患者和非MDS的血细胞减少症患者。

这个智能诊断模型的表现如何？堪称惊艳。 在一项包含48个样本的测试中，其区分MDS与血细胞减少症的准确性指标（曲线下面积, AUC）达到了0.93。在另一个包含25个样本的独立验证队列中，AUC值更是高达0.97！这意味着该模型拥有极高的灵敏度和特异性，能够非常准确地从一群血常规异常的患者中，“揪出”真正的MDS患者。

更令人难以置信的是，这项技术甚至有望替代骨髓穿刺中最关键的一项指标——原始细胞计数。 在MDS中，骨髓中原始细胞（blasts）的比例是判断疾病严重程度和预后的核心金标准。研究人员发现，在患者外周血中，一种特定状态的细胞——“类CLP-E细胞”（CLP-E-like state）——的频率，与骨髓中原始细胞的百分比呈现出惊人的强相关性（相关系数r = 0.73, P = 3 x 10⁻⁵）。

这意味着，未来医生或许不再需要“刺骨”求证，仅通过分析外周血中这类特殊细胞的多少，就能八九不离十地估算出患者骨髓中癌细胞的比例。这对于疾病的无创诊断、风险分层和治疗反应监测，无疑是一场革命性的突破。研究展示的两个案例研究更是生动地说明了这一点：一位MDS患者的疾病进展过程，和另一位del(5q) MDS患者在接受靶向药治疗后病情缓解的过程，其血液中的cHSPC克隆动态变化都被清晰地捕捉和量化了。

不止于此：这幅血液“活地图”将带我们走向何方？

这项研究的意义，远不止于为MDS提供一种新的诊断工具。它为我们呈现的，是一套全新的研究范式，一个理解人类健康与疾病的强大“镜头”。

这幅横跨生命周期的循环造血干细胞“活地图”，如同谷歌地图之于地理探索，首次为血液学研究和临床实践提供了一个动态、高分辨率、可量化的参考标准。过去，我们对血液系统的理解，多依赖于终末端的成熟细胞，或是来自骨髓的静态“快照”。而现在，我们可以通过观察外周血中这些稀有的“司令官”，实时、无创地窥探整个造血系统的“健康状况”和“生产策略”。

未来，这幅“活地图”将引领我们走向何方？

首先是个性化健康评估：我们不再满足于“正常/异常”的二元论。通过比对这个参考模型，每个人都可以获得一份专属的、定量的血液干细胞“体检报告”，了解自己独特的造血模式，评估与年龄和性别相匹配的健康状态。

其次是疾病的极早期预警：许多血液肿瘤在发病前都经历了一个漫长的“癌前病变”阶段，如意义不明的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）。利用这幅地图，我们有望在临床症状出现之前，就捕捉到干细胞层面的微小异常，实现疾病的极早期筛查和干预。

再者是无创的疾病全程管理：对于已确诊的患者，医生可以通过定期抽血，动态监测其cHSPC的变化，精确评估治疗效果，及时发现复发迹象，真正实现对肿瘤的“全程、无创”管理。

最后是解锁更多生命密码：这项研究所揭示的衰老、性别与造血系统的深刻关联，为我们理解免疫衰老、自身免疫病、甚至心血管疾病等多种与年龄相关的健康问题，提供了全新的研究方向。

当然，从一项突破性的研究到成为广泛应用的临床标准，还有很长的路要走。这项技术需要在更多样化的人群中进行验证，其流程也需要进一步标准化和自动化。但无论如何，这扇通往血液王国“司令部”的大门已经被推开。我们手中的那一管血，蕴含的生命信息，远比我们想象的要丰富得多。或许在不远的将来，当我们再次拿到体检报告时，上面不仅有红细胞和白细胞的计数，更有一份关于我们生命本源——造血干细胞的深度解读，它将更早、更准地为我们的健康保驾护航。