PNAS：发现ZCCHC14/TENT4复合物是甲肝病毒复制所必需的

病毒复制周期对于病毒在体内传播并导致疾病至关重要。在关注甲型肝炎病毒（HAV）的病毒复制周期时，来自美国北卡罗来纳大学的研究人员在一项新的研究中发现，HAV复制需要人类蛋白ZCCHC14和一组称为TENT4 poly(A)聚合酶的酶之间的特异性相互作用。他们还发现，口服化合物RG7834在一个关键步骤中阻止了HAV复制，使得这种病毒无法感染肝细胞。这些发现首次展示了在甲型肝炎动物模型中对HAV的有效药物治疗。相关研究结果发表在PNAS期刊上，论文标题为“The ZCCHC14/TENT4 complex is required for hepatitis A virus RNA synthesis”。

北卡罗来纳大学医学系教授Stanley M. Lemon博士说，“我们的研究表明，用一种口服的小分子药物靶向这种蛋白复合物可以阻止HAV复制并逆转甲型肝炎小鼠模型的肝脏炎症，为抗病毒疗法和阻止甲型肝炎疫情环境中的HAV传播提供原理验证。”

Lemon在20世纪70年代和80年代曾是开发了第一个给人类注射的灭活HAV疫苗的美国沃尔特里德陆军医疗中心研究小组的成员。他说在1990年代中期疫苗广泛使用后，对HAV的研究逐渐减少。随着疫苗接种率的激增，HAV感染病例在2000年代急剧下降。科学家们将注意力转向了乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），这两种病毒与HAV有很大的不同，会导致慢性疾病。Lemon说，“这就像把苹果和萝卜进行比较。唯一的相似之处是它们都会引起肝脏的炎症。”"HAV甚至与HBV和HCV不属于同一个病毒家族。

尽管HAV疫苗非常有效，但是自2016年以来，由HAV引起的甲型肝炎疫情一直在上升。Lemon指出，并不是每个人都接种了疫苗，而且HAV可以在环境中长期存在---比如我们的手上、食物和水中---根据美国疾控中心（CDC）的数据，自2016年以来，美国有超过44000例病例，27000人住院，400人死亡。

在过去的几年里发生了几次甲型肝炎疫情，包括2017年在美国圣地亚哥市发生的主要由无家可归者和非法药物使用驱动的事件，导致约600人患重病，20人死亡。2022年，在美国多个州发生了与有机草莓有关的小规模甲型肝炎疫情，导致大约十几个人住院。2019年的另一次甲型肝炎疫情与新鲜黑莓有关。在全球范围内，每年有数以千万计的HAV感染发生。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心，以及食欲和味觉的丧失。一旦患病，就没有治疗方法。

2013年，Lemon及其同事们发现，HAV在人类肝脏内发生了巨大的变化。这种病毒在离开肝细胞时劫持了一些细胞膜，使自己不受抗体的干扰，否则这些抗体会在这种病毒通过血流广泛传播前将它隔离（Nature, 2013, doi:10.1038/nature12029）。这一发现让人们深入了解了科学家们对这种病毒的了解程度。这种病毒是在50年前发现的，可能导致了可以追溯到古代的疾病。

几年前，科学家们已发现HBV复制需要TENT4A/B。与此同时，Lemon实验室领导了寻找HAV复制所需的人类蛋白的实验，他们发现了ZCCHC14，即一种与锌相互作用并与RNA结合的特殊蛋白。

Lemon说，“这是这项新研究的转折点。我们发现ZCCHC14非常特别地与HAV RNA的某一部分结合，HAV RNA包含着这种病毒的遗传信息。作为这种结合的结果，这种病毒能够从人体细胞中招募TENT4。”

在正常的人类生物学中，TENT4是细胞生长过程中RNA修饰过程的一部分。从本质上讲，HAV劫持了TENT4并利用它来复制自己的基因组。

这项新的研究表明，组织TENT4招募可以阻止这种病毒的复制并限制疾病。Lemon实验室随后测试了化合物RG7834，该化合物以前被证明可以通过靶向TENT4主动阻断HBV。在这篇论文中，他们详细描述了口服RG7834对肝脏和粪便中的HAV的精确影响，以及这种病毒导致肝脏损伤的能力是如何在经过基因改造后遭受HAV感染并患病的小鼠中大幅减少。他们指出，在这项新研究中使用的剂量和研究的急性时间范围内，该化合物是安全的。

HAV的非典型分泌。图片来自PNAS, 2017, doi:10.1073/pnas.1707142114。

Lemon说，“这种化合物离人类使用还有很长的路要走，但它指出了一条有效治疗一种我们根本没有治疗方法的疾病的道路。”

霍夫曼-罗氏制药公司开发了RG7834，用于治疗慢性乙型肝炎感染，并在一期临床试验中在人体中进行测试，但是动物研究表明它的毒性可能太大，不适合长期使用。

Lemon说，“对甲肝的治疗将是短期的，而且更重要的是，我们的研究团队和其他研究团队正在研究能够靶向相同靶向而没有毒性影响的化合物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Stanley M. Lemon et al. The ZCCHC14/TENT4 complex is required for hepatitis A virus RNA synthesis. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204511119.

2. Scientists Discover Key to Hepatitis A Virus Replication, Show Drug Effectiveness
https://news.unchealthcare.org/2022/07/scientists-discover-key-to-hepatitis-a-virus-replication-show-drug-effectiveness/