Cell：另辟蹊径！激活癌细胞线粒体凋亡，可增强NK细胞杀伤作用

在过去的十年里，肿瘤免疫疗法的蓬勃发展已经彻底改变了癌症治疗格局，为广大癌症患者带来了新的希望。其中，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法是目前免疫治疗研究的前沿。

NK 细胞是天然免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，其特点是能够自发地检测和杀死感染或恶性细胞。因此，相较于需要 MHC 分子呈递肿瘤抗原的 T 细胞，NK 细胞治疗可能会对更广泛的癌症产生反应，同时 NK 细胞也可能克服 T 细胞治疗的耐药问题。

然而，NK 细胞治疗的疗效在大多数试验中仍然有限，如何提高 NK 细胞对肿瘤的杀伤效果成为了当前的研究重点。

近日，美国丹娜·法伯癌症研究所 Anthony Letai、潘荣清等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为：Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis 的研究论文。

该研究发现，线粒体凋亡途径（mtApoptosis）是提高 NK 细胞杀伤效果的关键——NK 细胞可以启动癌细胞的线粒体凋亡，线粒体凋亡启动的癌细胞，对 NK 介导的杀伤作用更加敏感。因此，NK 细胞治疗联合抗肿瘤药物 BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特异性抑制剂）将增强 NK 细胞介导的抗肿瘤作用。

人类与癌症的斗争是一个没有硝烟的战场，如果说癌细胞是凶神恶煞的敌人，那么自然杀伤（NK）细胞就是人体免疫系统最锋利的剑。

事实上，临床前证据和早期临床成功证明 NK 细胞治疗是一种安全、可行和有前途的治疗策略。例如，人类 NK 细胞过继疗法已被证明可以抑制小鼠原发肿瘤生长和继发性转移，在血液类癌症和神经母细胞瘤患者中的 NK 细胞治疗也展现了令人鼓舞的结果。

尽管如此，在大多数试验中，NK 细胞治疗的有效性仍然不令人满意。为了增强 NK 细胞的治疗效果，目前大多数研究围绕两个焦点：一是优化 NK 细胞来源，二是提高其体内功能和持久性。

在这项最新研究中，研究团队更换了一个全新的思路——研究如何使癌细胞更容易被 NK 细胞杀死。研究人员发现，线粒体凋亡途径（mtApoptosis）在 NK 细胞介导的杀伤中起着重要作用。也就是说，激活线粒体凋亡途径将可以增强癌细胞对 NK 细胞的敏感。

预激活的NK细胞可诱导癌细胞的线粒体凋亡，但不诱导癌细胞坏死、铁死亡或焦亡

不仅如此，研究团队还发现，NK 细胞治疗后，存活下来的癌细胞处于线粒体凋亡的阈值边缘。因此，研究人员假设，一些可以启动线粒体凋亡的抗癌药物，例如 BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特异性抑制剂），可以协同 NK 细胞推动癌细胞越过凋亡阈值，从而增强 NK 细胞介导的杀伤作用。

打个形象的比喻，这就相当于提前让癌细胞进入一个虚弱的状态，那么 NK 细胞制服这些“暴徒”就更加容易了！

线粒体凋亡机制对于提高NK细胞杀伤能力至关重要

至于 BH3 mimetics 是否会影响 NK 细胞的活性，研究团队报告称，预激活的 NK 细胞不太容易发生细胞凋亡，并对 BCL-2、MCL-1 和 BCL-XL 抑制剂产生耐药性。因此，NK细胞疗法+BH3 mimetics 联合治疗策略是切实可行的。

预激活的NK细胞对BCL-2、MCL-1和BCL-XL抑制剂产生耐药性

事实上，无论是在体外细胞实验还是小鼠试验中，NK细胞疗法+BH3 mimetics 治疗策略的确协同杀伤癌细胞，并抑制了肿瘤生长。此外，研究人员还发现 BH3 profiling 分析工具可以预测哪种 BH3 mimetics 与 NK 细胞在不同癌细胞上的协同作用最好，加速临床前联合治疗策略的研究。

在不同癌细胞中，BH3 profiling可以预测哪种BH3 mimetics与NK细胞具有更好的协同效应

总而言之，这项发表于 Cell 上的研究发现，激活癌细胞的线粒体凋亡（mtApoptosis）可以提高 NK 细胞对肿瘤的杀伤效果。基于此，该研究提出了一种种合理而精确的、增强 NK 细胞免疫疗法的联合治疗策略——NK 细胞疗法+BH3 mimetics，该策略也可能适用于基于 T 细胞的免疫疗法。