Br J Pharmacol: 抑制JMJD3可能是治疗器官纤维化的一种有效策略

慢性肾脏疾病（CKD）影响着世界10%以上的人口。目前，由于对CKD发病机制的不完全了解，CKD没有有效的治疗方法，这给患者的家庭和社会带来了巨大的经济负担。肾纤维化是CKD的常见特征，可作为CKD的一个有吸引力的治疗靶点。

活化的成纤维细胞是纤维化肾脏中负责细胞外基质蛋白产生的主要效应细胞，其活化被认为是肾纤维化发病机制中的关键事件。最近的研究表明，根据实验模型、检测时间、谱系追踪方法和检测技术，称为纤维细胞的骨髓成纤维细胞前体占纤维化肾脏中活化成纤维细胞群体的30%-60%。此外，骨髓成纤维细胞可以通过旁分泌机制间接促进纤维化。然而，这些成纤维细胞是如何被激活的还不完全清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37076137/                  

近日，来自康涅狄格大学的研究者们在Br J Pharmacol.杂志上发表了题为“JMJD3 Promotes Myeloid Fibroblast Activation and Macrophage Polarization in Kidney Fibrosis”的文章，该研究表明JMJD3是髓系成纤维细胞活化、巨噬细胞极化和肾纤维化发展的关键调节因子。

肾纤维化是慢性肾脏疾病的常见特征。髓细胞成纤维细胞和巨噬细胞在肾纤维化的发病机制中起着重要作用。然而，骨髓成纤维细胞活化和巨噬细胞极化的分子机制尚不完全清楚。

在这项研究中，研究者在梗阻性肾病的临床前模型中检测了JMJD3在骨髓成纤维细胞活化、巨噬细胞极化和肾纤维化发展中的作用。为了检测JMJD3在肾纤维化中的作用，研究者产生了JMJD3全局或髓系细胞特异性缺失的小鼠，并用载体或GSK-J4（一种选择性JMJD3抑制剂）治疗野生型小鼠。对小鼠进行单侧输尿管梗阻性损伤以诱导肾纤维化。

在肾纤维化发展过程中，肾脏中MJD3的表达显著增加，这与H3K27二甲基化的增加有关。患有全身或髓系JMJD3缺乏症的小鼠在梗阻的肾脏中表现出总胶原沉积和细胞外基质蛋白产生、髓系成纤维细胞活化和M2巨噬细胞极化显著降低。此外，IFN调节因子4，一种M2巨噬细胞极化的介质，在梗阻的肾脏中被显著诱导，而JMJD3缺乏会使其消失。

此外，GSK-J4对JMJD3的药理学抑制减轻了肾纤维化，减少了骨髓成纤维细胞的活化，并抑制了阻塞肾中M2巨噬细胞的极化。

药理抑制JMJD3可抑制M2巨噬细胞极化。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37076137/ 

综上所述，JMJD3在肾纤维化发病机制中具有重要作用。在对阻塞性损伤的反应中，JMJD3被诱导，导致H3K27去甲基化、骨髓成纤维细胞积聚和活化、M2巨噬细胞极化以及肾纤维化的发展。因此，JMJD3的药理学抑制可能是预防和/或治疗肾纤维化和可能的其他器官的一种有前途的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Changlong An et al. JMJD3 Promotes Myeloid Fibroblast Activation and Macrophage Polarization in Kidney Fibrosis. Br J Pharmacol. 2023 Apr 19. doi: 10.1111/bph.16096.