Front Immunol：新研究揭示呼吸道合胞病毒抑制人体免疫反应机制，并为药物开发提供一个有希望的新靶点

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）在全球人口中造成了严重的疾病负担，估计每年有 3310 万病例，是导致婴儿支气管炎和病毒性肺炎的主要原因。它对儿童和老年人的影响尤其严重，治疗方案有限，而且效果相对较差。欧洲最近批准了一些 RSV 疫苗，但是爱尔兰卫生服务署目前尚未提供此类疫苗。

在一项新的研究中，来自爱尔兰都柏林三一学院的研究人员发现了危险的RSV如何消除我们的免疫反应，并由此为药物开发人员找到了一个令人兴奋的新靶点。相关研究结果发表在2024年6月13日的Frontiers in Immunology期刊上，论文标题为“Respiratory syncytial virus NS1 inhibits anti-viral Interferon-α-induced JAK/STAT signaling, by limiting the nuclear translocation of STAT1”。论文通讯作者为都柏林三一学院生物化学与免疫学学院病毒学免疫学助理教授Nigel Stevenson。

这些作者利用人体气道上皮细胞发现，RSV蛋白NS1（RSV-NS1）会抑制这些细胞中的一个关键生物通路（称为 “JAK/STAT 通路”），阻止关键的 “免疫系统点火器（immune system igniters）”进入细胞核。这种称为STAT1的免疫系统点火器通常由我们自身的天然抗病毒药物——干扰素α（IFNα）激活。

RSV-NS1 的表达能显著增强 IFN-α 介导的 STAT1 磷酸化，但不能增强 pSTAT2；STAT1 和 STAT2 的总蛋白水平均不受 RSV-NS1 的影响。然而，RSV-NS1 的表达能显著降低 ISRE 和 GAS 启动子的活性以及抗病毒 IRG 的表达。进一步的机理研究表明，RSV-NS1 与 STAT1 结合，蛋白建模显示 STAT1 与 RSV-NS1 之间可能存在相互作用位点。在 RSV-NS1 的存在下，STAT1 的细胞核转运减少。此外，STAT1 与核转运适配蛋白 KPNA1 的相互作用也减少了。事实上，减少 STAT1 进入细胞核可能是 RSV 抑制 IFN JAK/STAT 启动子激活和抗病毒基因诱导的原因。

图片来自Frontiers in Immunology, 2024, doi:10.3389/fimmu.2024.1395809

Stevenson说，“IFNα通过JAK/STAT通路激活我们细胞中的信号，负责启动数百个抗病毒基因，然后以多种不同的方式攻击这种病毒。因此，当 RSV 阻止干扰素与这些基因沟通时，这种病毒就会对我们的免疫反应踩刹车，这可能导致这种病毒占据上风，并迅速引发非常严重的医疗问题。”

“我们的发现是一个令人兴奋的启示，因为它确定了 JAK/STAT 通路是治疗性免疫恢复的主要靶点。这一新知识对药物设计者来说非常有价值，因为他们需要充分了解这种病毒如何躲避我们的免疫系统，然后才能成功地开发出扭转这种局势的疗法。”

“我们预测，这类疗法可以在治疗 RSV 方面产生重大影响，甚至可以清除 RSV 感染，这将是儿童和老人急需的解决方案，因为他们非常容易感染这种危险的病毒。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Claudia Efstathiou et al. Respiratory syncytial virus NS1 inhibits anti-viral Interferon-α-induced JAK/STAT signaling, by limiting the nuclear translocation of STAT1. Frontiers in Immunology, 2024, doi:10.3389/fimmu.2024.1395809.