你是一喝酒就脸红吗？多项研究：喝酒脸红者更易衰老、出现大脑中Aβ病理加重、炎症因子分泌减少等问题，增加阿尔茨海默病发生风险

在酒桌上，总能看到这样的画面：有人千杯不醉，谈笑风生；而有人一沾酒，脸就红得像煮熟的虾，多喝几杯甚至会蔓延“红遍全身”。

这种“喝酒就脸红”的现象，在东亚人群中尤为普遍！你知道吗？大约每三位东亚人中，就有一位在饮酒后会出现这种标志性的“亚洲红”。这绝非酒量深浅那么简单，其根源在于我们体内的基因——一种名为ALDH2基因的特定位点突变（ALDH2*2）。这种突变导致关键的乙醛代谢酶（ALDH2）活性大幅降低。

问题来了：乙醛是酒精代谢过程中产生的有毒副产品。当解酒“主力军”ALDH2罢工或怠工，乙醛便无法被有效分解清除。于是，脸红就成了乙醛在体内大量堆积的最直观信号。这意味着，喝酒脸红的人，不仅酒量可能更小，每一次饮酒，身体都在承受着更猛烈的毒性冲击！

关于这一点，在我们往期的推送中曾解读过相关研究：乙醛堆积的危害远不止于脸红心跳。它会加速与人体内的DNA和蛋白质发生反应，形成有害的DPCs（DNA-蛋白质交联物），干扰细胞的正常增殖与功能，加速身体衰老的进程！

然而，更令人担忧的新发现是：这种“解酒基因”的缺陷，可能正悄然威胁着我们的大脑健康！去年，一项发表在Nature Communications的研究显示：携带ALDH2 rs671基因变异（基因型为AA或AG）的喝酒脸红人群，其大脑中出现阿尔茨海默病（AD）关键病理标志——Aβ斑块的数量显著增多，且毒性更强的Aβ42肽比例也更高。接下来，让我们来细细道来~

本研究的实验对象是 469 例来自东亚地区最大脑库——中国国家人类脑库（National Human Brain Bank for Development and Function）的尸检大脑样本。这些样本涵盖了不同ALDH2基因型（GG、GA 和 AA）的个体，为研究提供了丰富的材料。

研究人员对样本进行了详细的病理学分析，包括Aβ斑块沉积、Aβ40和 Aβ42水平等指标的检测，并结合基因测序技术确定了参与者的ALDH2 rs671基因型。

此外，研究还利用了Aldh2基因敲除小鼠和APP/PS1转基因小鼠模型，来模拟人类 AD 的病理特征，验证ALDH2活性对Aβ病理的影响。并且，通过给予小鼠 ALDH2抑制剂（如 daidzin，150 mg/kg/天，持续2个月）处理，研究者观察了其对 Aβ40/42 比例及病理变化的影响，从而揭示了ALDH2活性与Aβ生成之间的联系。

导致喝酒脸红的基因与阿尔茨海默症的联系

研究发现，携带ALDH2 rs671基因变异（正是导致许多人一喝酒就脸红的元凶）的个体，其大脑中AD的标志物Aβ斑块的沉积显著增多。更关键的是，这些个体大脑中的Aβ40/42比例也异常升高（携带AA基因型者风险增加3.35倍，OR：3.35，95% CI：1.25 - 8.98，P = 0.02）。而这个比例的变化，正是预示AD发病风险的重要指标之一。

同时，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性显著增加了大脑中Aβ40的水平，并且导致Aβ40/42比例升高（COR 区域 1.48 倍，P < 0.05；Hipp 区域 1.83 倍），这表明Aldh2活性的降低可能加剧Aβ病理。

图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相关性

那么，这个基因变异是如何撬动AD病理进程的呢？

谜底指向一种危险的代谢物——4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。研究描绘出一条清晰的分子级联反应：

1. ALDH2活性降低：rs671变异首先导致关键的解毒酶ALDH2功能减弱。

2. 4-HNE蓄积：ALDH2失活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大量堆积。

图2. ALDH2活性对Aβ40/42比率的影响

3. 锁定目标蛋白：研究发现4-HNE，特别是其（R）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体蛋白的C末端片段）的 Lys53 残基发生席夫碱反应，改变C99的空间结构，使其更倾向于在高尔基体中生成 Aβ40。这种结构变化可能导致Aβ40生成增加，Aβ42生成减少，从而改变Aβ40/42比例。正如下图所示，与天然底物相比，4-HNE修饰的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！

图3.（R）−4-HNE通过与C99的Lys53残基发生共价结合来增加Aβ40/42比例

4. 运输助力：雪上加霜的是，4-HNE还会驱动APP蛋白更多地滞留在高尔基体，并增强其与分选受体SORL1的相互作用，进一步为Aβ40的“增产”创造条件。它甚至能促进APP从内质网“逆行”返回高尔基体，为这条有害的生产线持续“供料”。

图4.（R）−4-HNE通过席夫碱反应与C99的Lys53残基结合，导致C99的位置发生偏移，进而使Aβ40/42比例增加

更进一步，研究者在APP/PS1小鼠模型中人为抑制Aldh2活性。他们完美复刻出了上述的理论流程：小鼠大脑中Aβ40水平飙升，Aβ40/42比例显著升高（特定脑区升高1.48-1.83倍，P < 0.05），为上述分子机制提供了强有力的活体验证。

然而，危害远不止于此。ALDH2功能的缺失，还悄然瓦解了大脑的“清道夫”防线——小胶质细胞。

研究发现，在BV2小胶质细胞模型中，一旦ALDH2活性被削弱，这些免疫细胞吞噬清除Aβ的能力便急剧下降。这表明ALDH2活性降低可能通过影响小胶质细胞的功能，加剧Aβ在大脑中的积累和扩散。

更令人忧心的是，在Aβ斑块周围巡逻并试图将其“围剿”的微胶质细胞数量也明显减少。这一关键免疫防御功能的崩溃，在接受ALDH2抑制剂治疗的APP/PS1小鼠以及携带rs671变异的AD患者大脑中都得到了印证：斑块周围小胶质细胞聚集不足，伴随着Aβ斑块更肆无忌惮地扩散。

图5. ALDH2活性降低对小胶质细胞功能的影响

小结

综上所述，这些实验结果共同揭示了ALDH2 rs671基因变异者面临的双重打击：

● 分子层面：通过4-HNE蓄积，直接“改写”Aβ前体蛋白的加工规则，导致毒性更强的Aβ40过量产生和Aβ40/42比例失衡。

● 细胞层面：削弱大脑最重要的“清道夫”小胶质细胞的功能，使其无力清除不断堆积的Aβ“垃圾”。

因此，喝酒易脸红的朋友们请注意了，为了自己的大脑健康，还是尽可能少喝酒吧！

参考文献：

Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0