Nature：基因MEOX1控制心脏中的成纤维细胞激活，阻止它有望预防心脏纤维化

2021年7月13日讯/生物谷BIOON/---健康的心脏是一种柔韧的、不断活动的器官。但在因损伤、心血管疾病或衰老引起的应激下，心脏会在一种称为纤维化的过程中变厚和变硬，这涉及到弥漫的疤痕状组织形成。长期以来，减缓或阻止纤维化以治疗和预防心力衰竭一直是心脏病专家的目标。

如今，在一项新的研究中，来自美国格拉德斯通研究所的研究人员发现心脏纤维化的一个主控开关。他们发现，当心脏处于应激时，成纤维细胞中的基因MEOX1被开启，从而刺激纤维化。这一发现表明，阻断这一基因可能能够防止心脏和随着时间的推移也会因为硬化而功能衰竭的其他器官中的纤维化。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease”。

论文共同通讯作者、格拉德斯通研究所的Deepak Srivastava博士说，“有了这些发现，我们可能有一种全新的方法来阻止心脏衰竭的缓慢但稳定的进展，全世界有2400万人受到心脏衰竭的影响。目前，我们还没有任何有效防止纤维化的药物。”

成纤维细胞是正常器官修复和完整性的关键；它们是结缔组织中最丰富的细胞，聚集在身体损伤或患病的部位。在许多情况下，它们的存在是有益的。它们帮助启动免疫反应，调节炎症，并重建组织。但在慢性疾病中，激活的成纤维细胞可以不断地产生疤痕组织，阻碍正常的器官功能。

科学家们已知道，在患有心脏病的小鼠中，阻断一类称为BET蛋白的蛋白可以减缓纤维化并改善心脏功能，不过不清楚心脏中哪种细胞类型受到影响。他们还知道，BET蛋白在身体的许多重要功能中都是必需的，包括正常的免疫功能。

Srivastava说，“用BET抑制剂治疗心力衰竭患者是一种猛烈的方法，因为我们可能会防止纤维化，但在这个过程中，我们也可能会破坏整个身体的许多其他关键细胞功能。我们的希望是，如果我们能够了解BET在心脏中发挥作用的精确机制，我们就可能靶向一个更窄的靶标，同时具有更少的副作用。”

Srivastava及其团队研究了发生心力衰竭的小鼠，并在一个月内每天用BET抑制剂治疗。他们使用单细胞RNA测序和单细胞表观组学---它可以揭示细胞中哪些基因在任何特定时间都可被访问并被开启---来比较治疗前后小鼠的心脏细胞，并将这些结果与心脏功能相关联。

这些技术使得这些作者能够同时分析数以千计的细胞，并根据其特定的细胞类型将它们区分开来。通过与格拉德斯通研究所的Katie Pollard博士实验室紧密合作，他们开发出新的计算方法，从他们的分析产生的大量数据中学习。

虽然这些作者没有发现心肌细胞有明显的变化，但他们观察到这种治疗在心脏成纤维细胞中诱发了惊人的变化。心脏成纤维细胞占人类心脏细胞的一半以上。特别是，他们发现，基因MEOX1在心力衰竭的小鼠中高度活跃，当这些小鼠接受BET抑制剂治疗时，其水平急剧下降。此外，MEOX1的水平与成纤维细胞的激活相关；当该基因被开启时，这些成纤维细胞更擅长制造疤痕组织。事实上，MEOX1似乎是成纤维细胞激活的一个“主调控因子”，控制着数以千计个其他有助于纤维化的基因。

间歇暴露于BET溴域抑制期间，心力衰竭中非心肌细胞的单细胞转录景观，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03674-1。

这些研究结果指出了DNA中受BET控制的精确部分，这部分负责在疾病状态下开启MEOX1。这些作者利用CRISPR基因组编辑技术发现，剔除DNA的这一小部分可以防止MEOX1被激活，即使是在应激下也是如此。

这些作者继续发现，阻断MEOX1开启具有与BET抑制剂相同的效果---它阻断了成纤维细胞的激活。他们还研究了其他通常会因疾病而发生纤维化的器官，并发现细胞应激导致人类肺部、肝脏和肾脏成纤维细胞中的MEOX1水平更高。

Srivastava说，“纤维化的范围远不止心脏；它会影响许多其他器官。我们希望这一发现为减缓或阻止多种情况下的纤维化提供了途径。”

还需要开展更多的研究来显示阻断MEOX1是否对人类有治疗价值。Srivastava和他的同事们如今正在进行更多的研究，以更好地了解MEOX1在心脏病和心力衰竭中的长期作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael Alexanian et al. A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03674-1.