西大联合华理团队开发光敏性抗衰老药物，在单细胞分辨水平上实现衰老细胞清除

“我们独辟蹊径地从化学和药学的交叉学科视角出发，运用多领域技术聚焦衰老示踪和寿命干预，解决衰老领域存在的一些悬而未决的科学问题，这与医学或生命科学学科研究衰老的视角和侧重点略有差别。”西北大学化学与材料科学学院郭媛教授表示。

▲图丨郭媛（来源：郭媛）

近年来，人们发现，衰老是影响其他疾病发生和发展的重要因素，包括尿毒症、肾衰竭等疾病在内。

一般来说，细胞衰老发生在由应激诱导的细胞损伤之后，是一种已经处于停滞的状态，这会导致促炎症和衰老相关分泌表型的分泌，从而驱动由炎症介导的组织功能障碍和衰老。

如果能够实现对衰老细胞（senescent cells，SnCs）的选择性去除，就能够缓解衰老，在一定程度上实现增加健康寿命的目标。

为了解决这个问题，近期，西北大学郭媛教授团队与华东理工大学李剑教授团队合作，通过对多项技术的整合，开发了一种理想的、具有光敏性质的衰老前体药物 KSL0608-Se，其能够以单细胞分辨水平精准地实现对 SnCs 的清除。

▲图丨衰老相关分泌表型因子表达、小鼠生理功能评价及 RNA 测序分析（来源：Nature Aging）

具体来说，他们先利用一个荧光标签化的、与衰老相关的 β-半乳糖苷酶的酶底物进行导航，再通过生物正交的靶向瞄定技术，以共价键的形式将衰老药物与衰老细胞内的大分子进行结合。

这样，前者不会轻易地从靶细胞中游离出来，进而实现精准靶向以及避免脱靶。最后，借助可控的光动力疗法激活光敏药物，完成对衰老细胞的消除。

此外，值得一提的是，这种方法不仅可以抑制与年龄相关的身体功能障碍，还能够调节因罹患慢性肾衰竭疾病而导致的肾脏功能早衰。

相关论文以《具有单细胞分辨率的光激活衰老细胞清除可延缓衰老》（Photoactivatable senolysis with single-cell resolution delays aging）为题发表在 Nature Aging 上[1]。

▲图丨相关论文（来源：Nature Aging）

华东理工大学药学院博士研究生石东磊、海南大学药学院刘文文副教授和西北大学化学与材料科学学院博士研究生高瑛为该论文的共同第一作者，西北大学化学与材料科学学院郭媛教授和华东理工大学药学院李剑教授担任论文的共同通讯作者。

▲图丨李剑（来源：李剑）

据悉，该研究得到了基于衰老细胞清除的抗衰老药物（senolytics）概念提出者之一、美国明尼苏达大学衰老和新陈代谢生物学研究所副所长保罗·罗宾斯（Paul Robbins）教授的点评。

他评论道：“文中所开发的化合物非常新颖，一定会引起细胞衰老领域的极大兴趣。”同时，他还强调，该研究中的化学和细胞等试验都做得非常详实，“结果非常令人信服”[2]。

▲图丨一体化设计策略（来源：Nature Aging）

据郭媛介绍，这项研究前后经历了三年多的时间。

由于所设计出的化合物是全新的，因此该团队在一开始就遇到了“拦路虎”，即无法完成在该化合物中引入硒（Se）原子的合成工作。

万事开头难。团队几位研究生花费数月时间，都未能顺利地合成目标分子，后来只好又换了石东磊等人来做这项合成工作。最后，经过几位课题组成员共同努力，才终于攻克了这项难题。

“成功实现化合物的合成之后，后期的实验就相对顺利了许多。”郭媛说。

不过，由于他们只做了药物诱导衰老的老鼠的治疗实验以及基因测序的实验，因此在审稿过程中，几位审稿人都强烈建议他们再增加一项数据，即在自然衰老的老鼠体内进行的药物治疗实验。

▲图丨在自然衰老小鼠中选择性去除 SnCs（来源：Nature Aging）

在自然衰老老鼠中，该团队分别使用了月龄为二十一个月和三个月的老鼠。郭媛解释说：“前者相当于人的七十岁，后者相当于人的二十多岁。比较欣慰的是，药物诱导的衰老老鼠的基因逆转结果比较理想，而从那些自然衰老的老鼠身上，也得到了同样的结果，只不过后者治疗的时间比前者长了一些。”

目前，该团队已经对此药物申请了相关专利。未来将继续向前推进，致力于在人类皮肤浅表组织、浅表器官上获得应用。此外，他们还将继续扩展该药物的吸收波长，进而提高组织的穿透能力，从而促进对较大物种的全身性治疗。

“这项研究之所以能成功，离不开多学科的联合攻关。我是化学背景，李剑老师团队是医学和药学背景，我们两个团队结合后，产出了跨学科的火花，实现很多技术突破。因此，我认为交叉领域的研究人员应该突破自己所在的专业局限，多加强合作，以研发出国际领先的产品或技术。”郭媛最后表示。