Science子刊：罗氏发布下一代4-1BB激动剂的首个人体实验数据

以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法改变癌症治疗格局，其中，阻断PD-1或PD-L1的抗体以及被批准用于治疗超过25种不同的癌症。然而，并非所有癌症患者都能从这些疗法中获得同样的益处，总体来看，有超过80%的癌症患者对免疫检查点抑制剂没有或最终出现耐药性。

4-1BB（CD137）是一种共刺激受体，其在多种免疫系统细胞上表达，特别是在活化的CD8+T和NK细胞上。4-1BB与其配体4-1BBL（CD137L）或激动剂单抗共刺激可增强这些免疫效应细胞的增殖、记忆形成、寿命和细胞毒性作用，从而增强抗肿瘤免疫。

为了提高对免疫检查点抑制剂的反应，罗氏公司开发了新一代4-1BB激动剂——RO7122290，这是一种基于4-1BB配体（4-1BBL）三聚体与抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）的Fab组成的融合蛋白。FAP在90%以上的人类上皮恶性肿瘤的基质癌相关成纤维细胞（CAF）上表达，在临床前模型中，FAP靶向的4-1BB激动剂的活性比第一代4-1BB激动剂抗体更有效。这种双特异性抗体样融合蛋白，能够选择性地向肿瘤内的免疫效应细胞提供共刺激信号，在更高效激活T细胞活性的同时，降低毒副作用。

近日，罗氏公司的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：A first-in-human study of the fibroblast activation protein–targeted, 4-1BB agonist RO7122290 in patients with advanced solid tumors 的研究论文。

这是靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的4-1BB激动剂RO7122290的首次人体临床研究，探索了其在晚期实体瘤患者中的安全性、作用机制和治疗活性。结果显示，治疗导致外周血中T细胞增殖和活化增加，肿瘤内CD8+细胞浸润增加，11例患者出现完全或部分缓解。这些结果支持RO7122290联合免疫检查点抑制剂的联合疗法进行进一步临床评估。

在缺乏功能性抗肿瘤免疫应答的情况下，RO7122290可能需要一个组合伴侣来激活T细胞或NK细胞。已知RO7122290与阿替利珠单抗（一种抗PD-L1单抗）联合靶向抗肿瘤T细胞免疫反应生成过程中的两个不同元素：激活肿瘤反应性T细胞和提供4-1BB共刺激信号，以协同方式进一步改善T细胞功能。4-1BB激动性抗体与抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗的联合，可产生更强的抗肿瘤反应，并显示出初步的临床效果。

在这项首次人体剂量递增临床研究中，研究团队评估了单药RO7122290（65人）和RO7122290+阿替利珠单抗联合治疗（50人），在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性、药效学和初步抗肿瘤活性。

在单药治疗组和联合治疗组中，治疗诱导的药效学变化包括外周血中增殖和活化T细胞的增加。两种治疗方案均观察到肿瘤内CD8+T细胞和Ki67+CD8+T细胞浸润增加，并伴有T细胞活化基因和基因特征的上调，11例患者出现完全或部分缓解

这些结果支持进一步评估RO7122290与阿替利珠单抗或其他癌症免疫疗法联合治疗实体瘤。