《细胞》子刊：首次发现！社恐还是社牛，关键看这条神经通路！

大家在生活中或者动物世界里应该都看到过这样的场景，两只小鸟（或者是猴子、猫、狗、老鼠等）在互相梳理毛发，这种行为有个专业的称呼——社交修饰。

对于个体之间交流模式有限的动物来说，社交修饰是其社交行为的重要组成，对于社会关系的建立与维护具有重要意义[1]。然而，对于社交修饰背后的神经机制，我们对其知之甚少。

近日，来自罗兰大学的Arpad Dobolyi和海德堡大学的Valery Grinevich团队协作，首次发现了啮齿类动物中调控社交修饰行为的神经回路（丘脑板内后核[PIL]→下丘脑内侧视前区[MPOA]），相关研究结果发表于《细胞》子刊《当代生物学》[2]。

研究人员发现，在大鼠中选择性激活PIL→MPOA通路后，可明显增加大鼠之间的社交修饰行为，而甲状旁腺激素2（PTH2）是介导这一调控作用的关键神经肽，PTH2受体的拮抗剂可显著减少大鼠的社交修饰行为。

此外，研究人员还发现，大鼠和人脑PIL的解剖结构及PTH2受体在MPOA中的分布十分相似，表明在人类中PIL→MPOA通路很可能也起到相似的调控社交行为的作用。

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下丘脑是啮齿类动物社会行为的主要调节中枢，但社会行为感知主要是通过丘脑到达大脑皮层，目前尚不清楚社会行为指令是如何下达到下丘脑的[3]。而对于社会行为的调控，神经肽在其中起到不可忽视的作用。

神经肽PTH2在丘脑（丘脑中很少有神经肽）中表达，且仅表达于PIL（多感觉信息处理中继站）[4]。而MPOA内有丰富的PTH2神经末梢投射，基于逆行示踪技术，MPOA内的PTH2投射主要来自于PIL[5]。同时，已有研究表明，PIL中PTH2神经元在社交活动时被激活[6]。

基于以上背景，研究人员猜想PIL→MPOA通路在调控社交修饰行为中可能有重要作用。

研究设计示意图

为了验证这一猜想，研究人员首先通过化学遗传学的方法，对大鼠PIL中的神经元进行调控。与对照组大鼠相比，激活PIL神经元使得大鼠同性别间社交修饰持续时间显著增加，而抑制PIL神经元使得社交修饰持续时间显著减少。

对于其他社交行为，激活和抑制PIL神经元并没有产生明显的影响（如肛门生殖器嗅探、追逐等），或起到了相同的影响（如非肛门生殖器嗅探在激活和抑制PIL神经元后均出现明显减少）。

激活和抑制PIL神经元后各种社交行为的变化

紧接着，研究人员将两只动物用挡板隔开，阻止其直接接触（允许互相嗅探、听和观察对方）。在这种情况下，激活PIL神经元后对大鼠社会互动的持续时间没有影响。

此外，研究人员还通过病毒传递的遗传活性诱导细胞标记（vGATE）方法，结合化学遗传学，选择性地调控那些会被社交行为所激活的PIL神经元。在激活那些被vGATE标记的PIL神经元后，大鼠社交修饰行为显著增加；而抑制被vGATE标记的神经元，则显著减少了大鼠的社交修饰行为，而对非直接接触的社交互动没有显著影响。

这些结果表明了PIL在直接接触的社交行为中具有调控作用。

接下来，研究人员通过顺行示踪的方法，发现社交活动使得4个PIL的下游区域出现了大量激活的神经元，这4个区域分别为边缘下区（ILC）、MPOA、内侧杏仁核（MeA）和下丘脑背内侧核（DMH）。而在阻止大鼠之间的直接接触后，MPOA区的神经元激活数变得与对照组类似，且MPOA区具有非常高密度的PIL神经元轴突投射，这也与先前的猜想相一致。

社交活动使得4个PIL的下游区域出现了大量激活的神经元，而隔绝直接接触的社交互动MOPA区几乎没有神经元被激活

因此，研究人员开始针对PIL→MPOA通路展开研究。

经过研究发现，通过激活投射到MPOA区的PIL神经元轴突末梢，可显著增加大鼠的社交修饰行为，而选择性抑制投射到MPOA区的PIL神经元，则显著减少了大鼠的社交修饰行为。这表明了PIL→MPOA通路对于大鼠社交修饰行为的确具有调控作用。

与此同时，研究人员还注意到，在社交互动后，MPOA中γ-氨基丁酸（GABA）能神经元被激活，且与含有PTH2的神经纤维紧密相对。而MPOA中也确实有PTH2受体的表达，社交互动也确实能够激活MPOA中表达PTH2受体的神经元。

MPOA中GABA能神经元与含有PTH2的神经纤维紧密相对

随后，研究人员通过急性脑片膜片钳技术，进一步证实了MPOA区中PTH2→GABA能神经元的联系。

研究结果显示，小鼠MPOA区的GABA能神经元可被PTH2激活，表现为放电频率的瞬时升高，且呈剂量依赖性，而PTH2受体的拮抗剂则可以抵消这一作用。

此外，在向大鼠脑室内注射PTH2受体的拮抗剂后，大鼠的社交修饰行为显著减少。这些研究结果均表明，PIL神经元向MPOA投射的轴突可通过释放神经肽PTH2，作用于MPOA中GABA能神经元，进而调控啮齿类动物的社交修饰行为。

最后，通过对人大脑标本与啮齿类动物进行比对，研究人员发现人类丘脑PIL与大鼠PIL化学结构相似，且两者MPOA中的PTH2受体分布也十分相似，表明人类中PIL→MPOA通路可能也具有调控社交行为的作用。

人类与大鼠PIL具有相似的化学结构，且两者MPOA中的PTH2受体分布也十分相似

总的来说，该研究首次发现了参与调控社交修饰行为的神经通路。具体来说，起源于PIL的PTH2神经元投射到MPOA，并通过释放神经肽PTH2作用于MPOA区的GABA能神经元，起到调控社交修饰的作用。

此外，这一通路在调控人类社交行为中可能同样起到一定的作用，有可能还与自闭症谱系障碍相关。此外，PTH2及其受体对直接社会互动缺陷的疾病治疗，可能具有潜在价值。

不过，这个研究也有一些局限性，如PIL→MPOA通路是否能真正独立于大脑皮质而对社交修饰行为进行调控，这一问题在这个研究中并未解决。

另外，解析社交行为背后的神经机制对于人类社交障碍相关疾病十分重要；然而，人类与动物社交行为的差异，使得两者的神经回路也必然存在一定差异，如何将动物身上的研究成果转化到人类，这将是今后神经科学研究的一大关键。

不过研究也意识到了这一点，指出了PIL→MPOA通路在人类中可能也起到相应作用。若能在今后的研究中证实该通路在人类社交中的作用，那么该研究意义将更加深远。

参考文献

1.Ebbesen CL, Froemke RC: Body language signals for rodent social communication. Curr Opin Neurobiol 2021, 68:91-106.

2.Keller D, Láng T, Cservenák M, Puska G, Barna J, Csillag V, Farkas I, Zelena D, Dóra F, Küppers S et al: A thalamo-preoptic pathway promotes social grooming in rodents. Current Biology 2022.

3.Zilkha N, Sofer Y, Kashash Y, Kimchi T: The social network: Neural control of sex differences in reproductive behaviors, motivation, and response to social isolation. Curr Opin Neurobiol 2021, 68:137-151.

4.Dobolyi A, Cservenak M, Young LJ: Thalamic integration of social stimuli regulating parental behavior and the oxytocin system. Front Neuroendocrinol 2018, 51:102-115.

5.Cservenak M, Szabo ER, Bodnar I, Leko A, Palkovits M, Nagy GM, Usdin TB, Dobolyi A: Thalamic neuropeptide mediating the effects of nursing on lactation and maternal motivation. Psychoneuroendocrinology 2013, 38(12):3070-3084.

6.Cservenak M, Keller D, Kis V, Fazekas EA, Ollos H, Leko AH, Szabo ER, Renner E, Usdin TB, Palkovits M et al: A Thalamo-Hypothalamic Pathway That Activates Oxytocin Neurons in Social Contexts in Female Rats. Endocrinology 2017, 158(2):335-348.