20 年遗传谜题破解！Science：靠基因内含子 “搭车” 续命，代代繁衍、不受端粒损耗影响

端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，可以延长端粒DNA，确保胚系的永生。人类和哺乳动物的端粒酶里，有个关键的 RNA 模板（由 TERC 基因编码），可在线虫身上，科学家找了 20 年都没发现独立的 TERC 基因，却偏偏能检测到端粒酶活性。

2025年10月23日，日本理化研究所Hiroki Shibuya团队在Science 在线发表题为“Nematode telomerase RNA hitchhikes on introns of germline–up-regulated genes”的研究论文，该研究确定了秀丽隐杆线虫端粒酶RNA组分1 (terc-1)，作为已知的第一个以内含子长链非编码RNA （lncRNA）表达的端粒酶RNA，嵌入在胚系上调基因nmi -2的内含子中。

terc-1经历剪接、聚腺苷化和核RNA外泌体依赖的成熟，由H/ACA小核仁核糖核蛋白稳定，从而选择H/ACA小核仁RNA （snoRNA）生物发生机制。terc-1的突变导致端粒逐渐缩短和后代不育。将nmy-2内含子人工移植到生殖系表达基因的内含子中，而不是非生殖系表达基因的内含子中，可以恢复生殖系的永生，这突出了基因组背景的重要性。总之，该研究结果表明，线虫端粒酶RNA是一种类似于snoRNA的内含子lncRNA，端粒酶RNA通过搭便车胚系表达基因的内含子为下一代延长端粒。

染色体末端的端粒DNA随着每次细胞分裂而缩短，最终引发细胞衰老。端粒酶是一种由催化亚基和RNA模板组成的逆转录酶，在某些细胞类型（如癌细胞和干细胞）中变得活跃，以抵消这种缩短并使细胞持续增殖。生殖细胞也表现出较高的端粒酶活性，不仅支持胚系干细胞的增殖，而且还将足够长的端粒传递给后代，从而保护物种的生存。事实上，生殖细胞在生物体的整个生命周期中比大多数体细胞祖细胞维持更长的端粒。然而，组织特异性端粒酶激活和端粒DNA跨代遗传的机制仍然知之甚少。

为了寻找长期难以捉摸的线虫端粒酶RNA，研究人员产生了一种过表达端粒酶催化亚基FLAG-TRT-1的秀丽隐杆线虫。使用增强交联和免疫沉淀（eCLIP）技术对LAG-TRT-1相关RNA进行生化纯化，鉴定出一种内含子长链非编码RNA (lncRNA)，称为terc-1（端粒酶RNA成分1），位于nmy-2的内含子2中，nmy-2是一种胚系上调基因，编码非肌球蛋白II。terc-1的突变导致端粒逐渐缩短和世代不育，确立了terc-1作为第一个以内含子lncRNA表达的功能性端粒酶RNA。

在C. briggsae和C. japonica的nmi -2内含子中发现了假定的terc-1同源物，表明terc-1的内含子起源可能在线虫中具有进化保守性。尽管整体序列存在差异，但体外和体内RNA结构探测发现了保守的特征，包括CR4/5结构域、H/ACA盒，但在其5 '区没有明确的典型假结结构证据。

隐杆线虫端粒酶RNA的内含子搭便车（图源自Science ）

针对dyskerin复合物的独立eCLIP筛选鉴定出terc-1是dyskerin结合的RNA，该复合物是H/ACA盒子小核蕊RNA （snoRNA）生物发生所必需的。它的表达取决于dyskerin及其辅助因子TCAB-1。此外，terc-1前体由nmi-2前体mRNA剪接而成，经多聚腺苷化，然后被核RNA外泌体剪切生成成熟的terc-1，这表明其成熟途径不同于其他后生端粒酶RNA。

为了研究terc-1的基因组位置是否对其功能至关重要，研究人员将其序列移植到组织特异性基因的内含子中。只有插入生殖系表达的基因才能恢复生殖系的不朽和拯救种群的生存。此外，terc-1仅在胚系谱系中表达，足以维持端粒代代相传，这表明秀丽隐杆线虫的端粒长度主要由胚系决定。

总之，该研究揭示了一种物种生存策略，即端粒酶RNA通过搭便车胚系表达基因的内含子为下一代延长端粒。这种意想不到的调控机制，被称为“内含子搭便车”，强调了端粒酶RNA的进化适应性，并可能反映了其他非编码RNA在生殖系发育和遗传性状传递中使用的更广泛的策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads7778