Signal Transduction Targeted Therapy：癌症相关成纤维细胞的信号通路和癌症的靶向治疗

成纤维细胞

来源：本站原创 2021-07-08 11:43

肿瘤的生长在很大程度上依赖于其周围的肿瘤微环境(TME)，而TME中的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)在细胞外基质重塑、维持干性、血管形成、调节肿瘤代谢、免疫应答、促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和治疗耐药等方面发挥着广泛的作用，对肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。CAFs是高度异质性的基质细胞，它们与癌细胞的串扰是由一个复杂而复杂的信号网络介导的，包括转化生长因子

肿瘤的生长在很大程度上依赖于其周围的肿瘤微环境(TME)，而TME中的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)在细胞外基质重塑、维持干性、血管形成、调节肿瘤代谢、免疫应答、促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和治疗耐药等方面发挥着广泛的作用，对肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。CAFs是高度异质性的基质细胞，它们与癌细胞的串扰是由一个复杂而复杂的信号网络介导的，包括转化生长因子- β，磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点，丝裂原活化蛋白激酶，Wnt，Janus激酶/信号转导和转录激活因子、活化B细胞表皮生长因子受体、Hippo、核因子kappa-轻链增强子等信号通路。这些CAFs中的信号在肿瘤进展过程中表现出自身的特点，具有靶向抗癌治疗的潜力。这些CAFs中的信号在肿瘤进展过程中表现出自身的特点，具有靶向抗癌治疗的潜力。因此，全面了解这些癌症细胞与CAFs相互作用的信号级联是充分认识CAFs在癌症中的关键作用的必要。在这篇综述中，作者将总结大量关于CAFs与癌细胞间串扰的信号介导及其相关靶点或试验的发现。进一步，作者假设了三种潜在的靶向策略，包括上皮间充质共同靶点、顺序靶点扰动和串扰定向信号靶点，为caf定向或宿主细胞定向的抗肿瘤治疗铺平道路。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00641-0

癌症是全球主要的公共卫生问题，是第二大死因，2020年全球估计有1000万人死于癌症。大多数癌症死亡是由局部复发和/或远处器官/组织转移引起的。如果癌症在早期被发现并发生在原发病灶部位，10种最常见癌症的5年相对生存率为~34.2 100%，术后、放疗和/或化疗的局部复发率为16.1%。而复发和/或转移频繁的晚期癌症的5年总相对生存率下降到2.5 30.2%，因此需要更积极的治疗，包括免疫治疗、生物治疗或靶向治疗等。然而，复发或转移性癌症可表现出快速进展和/或对治疗策略产生耐药性，这些治疗策略只针对或主要针对癌细胞。肿瘤微环境(TME)在抗肿瘤治疗的发展中被完全或部分忽视是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。由于肿瘤进展与TME的生理状态高度相关，靶向那些对肿瘤进展有重要影响的非肿瘤间质成分被考虑用于癌症治疗。

肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblast, CAFs)作为TME的主要成分已被广泛研究，并被认为参与多种细胞过程，包括细胞分化、增殖和干细胞形成;细胞外基质(ECM)重塑;

细胞的迁移和凋亡在肿瘤的发生、生长、能量代谢、肿瘤免疫、血管生成、肿瘤进展、复发和转移等生物学行为中发挥着重要作用。CAFs的生物活性受多种细胞内和细胞外因子的调控，特别是与肿瘤进展密切相关的信号通路，可能成为抗癌治疗的靶点。由于CAFs在不同癌症甚至同一类型肿瘤的不同阶段发挥分子和功能的异质性，并且由于CAFs与癌细胞之间的特异性串扰，任何制定的治疗策略都应该利用CAFs的特异性和多样性，以优化靶向治疗的治疗效果。为了更好地理解CAFs的本质，作者总结了关于CAFs的基础研究和临床研究的历史里程碑，特别是关于CAFs的前体和CAFs的分离、异质性、信号通路以及参与癌症治疗和治疗耐药性的研究，并提出了新的潜在的治疗策略。