Sci Transl Med：一颗“RNA创可贴”！新药TY1如何修复DNA损伤，拯救受伤的心脏？

在医学的世界里，心脏一直是个“大忙人”—它不知疲倦地跳动，却也常常因为缺血、炎症或自身免疫攻击而“受伤”；尤其是在心肌梗死（俗称“心脏病发作”）后，心肌细胞因缺血缺氧发生死亡，随后被纤维化的瘢痕组织替代，这不仅影响心脏收缩功能，还可能导致心力衰竭。据统计，我国每年发生急性心肌梗死的患者超过100万，心血管疾病占所有疾病死亡原因的40%以上，寻找能够真正修复心脏、减少瘢痕形成的治疗方法，一直是心血管领域的热点与难点。

而在这一切的背后，有一个常常被忽视的“元凶”—DNA损伤，当细胞受到缺血、氧化应激或炎症攻击时，细胞内的DNA会发生断裂或错误折叠，如果得不到及时清理，就会触发细胞死亡或纤维化反应，形成难以逆转的组织损伤。长期以来，科学家们一直在寻找能够增强DNA修复能力的药物，却苦于缺乏安全有效的靶点。

从“垃圾RNA”到“治疗明星”：非编码RNA的逆袭

过去，RNA分子大多被视为DNA到蛋白质的“中间信使”，而那些不编码蛋白质的RNA曾被称为“垃圾RNA”。但随着科学的发展，人们发现这些“非编码RNA”（ncRNA）在调控基因表达、免疫应答和组织修复中扮演关键角色，逐渐成为药物研发的新宠。

日前，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Augmentation of DNA exonuclease TREX1 in macrophages as a therapy for cardiac ischemic injury”的研究报告中，来自美国西达赛奈医疗中心等机构的科学家们通过研究成功开发出一种名为TY1的实验性RNA药物，其能通过增强免疫细胞中的DNA修复机制，显著减少心肌梗死后的瘢痕形成并展现出治疗自身免疫性疾病的潜力，这项研究的核心源于一颗“来自心脏的天然信号”。

心脏的自我修复密码，藏在“分子信封”里

故事要从二十多年前说起，当时，研究人员在约翰斯霍普金斯大学开发出一种从人心脏中分离心脏前体细胞的技术，这类细胞类似干细胞能定向分化为健康的心肌组织从而促进心脏再生。后来，在西达赛奈的实验室中，研究人员发现这些心脏前体细胞会释放一种被称为外泌体的微小囊泡—你可以把它们想象成“分子信封”，内部装载着各种RNA分子，像一封封密码信，向受损组织传递修复指令。

研究者表示，我们想拆开这些信封，看看究竟是哪些分子真正具有治疗作用；通过对这些外泌体内的RNA进行基因测序，我们发现一种RNA的含量远高于其他分子，暗示其可能在组织愈合中起关键作用，进一步实验证实，这种天然RNA分子在动物实验中能有效促进心梗后修复。于是，研究人员以此为基础设计出了TY1一种合成版的RNA药物，其结构模仿已获批临床的RNA药物，具有更好的稳定性和活性。

TY1如何工作？激活“细胞清洁工”TREX1

TY1的作用机制十分精巧，其属于一类被称为“外泌体来源RNA模拟物”的新型药物，研究人员将其命名为“exomer”（外泌体模拟RNA）。TY1的核心功能是上调一种名为TREX1的DNA核酸外切酶。你可以把TREX1想象成细胞内的“清洁工”，专门负责清理细胞质中受损或错误的DNA片段。在心肌梗死等情况下，细胞内外堆积的大量损伤DNA会触发强烈的炎症反应和纤维化信号，导致瘢痕形成。TY1通过促进巨噬细胞（一类重要的免疫细胞）中TREX1的表达并加速损伤DNA的清除，从而减少DNA损伤信号引发的恶性循环。实验表明：

（1）在心梗模型中，TY1治疗显著减小了瘢痕面积；

（2）若提前清除巨噬细胞，TY1的保护作用消失；

（3）直接将经过TY1处理的巨噬细胞移植到动物体内，能模拟出相同的心脏保护效果；

（4）抑制巨噬细胞中TREX1的功能，则会完全阻断TY1的作用。

这些结果清晰地表明，TY1通过巨噬细胞—TREX1轴发挥心脏保护作用，其关键介质很可能是TY1调控后巨噬细胞释放的细胞外囊泡。

不只是心脏：TY1的广阔治疗前景

通过增强DNA修复，研究人员就能治愈心脏病发作期间发生的组织损伤，更令人振奋的是，TY1在其他疾病中也显示潜力，包括那些因免疫系统错误攻击健康组织而导致的自身免疫性疾病。这确实是一个全新的组织愈合机制，通过药理手段上调巨噬细胞中的TREX1，系统性地增强机体清除损伤DNA的能力，从根源上减轻炎症与纤维化，这一机制不仅适用于心梗后的心脏修复，也为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病，甚至与DNA损伤积累相关的衰老性疾病提供了新的治疗思路。

从实验室到临床：未来已来

目前，研究人员正计划推进TY1的临床试验；如果成功，其有望成为首款通过增强DNA修复来实现组织再生的RNA药物，开创“exomer”药物新类别。也许在不久的将来，我们不再仅仅用药物“控制”疾病，而是真正“修复”受损的组织。就像给受伤的心脏贴上一片“RNA创可贴”，从细胞内部启动愈合程序，让生命之泵重新强健有力地跳动。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

AHMED GAMAL-ELDIN IBRAHIM,ALESSANDRA CIULLO,HIROAKI KOMURO，et al. Augmentation of DNA exonuclease TREX1 in macrophages as a therapy for cardiac ischemic injury. Science Translational Medicine. DOI:10.1126/scitranslmed.adp1338.