换个思路治疗阿尔茨海默症？Science子刊封面论文揭示新策略——靶向APOE自聚集

近期，来自美国梅奥诊所的研究小组在Science Translational Medicine杂志上发表封面论文，阐明了基因突变如何保护大脑免受神经退行性疾病的影响。具体来说，他们发现APOE3基因的突变——APOE3-V236E（也称为APOE3-Jac）增加了对神经细胞功能至关重要的脂肪分子的形成，并可能减少大脑中蛋白质团块的毒性聚集。这些发现为AD和其他形式的痴呆症的发病机制提供了重要的见解，并可以指导制定治疗某些患者的有效策略。

载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）对大脑胆固醇稳态至关重要，它主要由星形胶质细胞产生，通过与低密度脂蛋白受体家族成员相互作用，将胆固醇和必需脂质传递给神经元。

早在2014年，美国梅奥诊所领导的一个研究小组就将罕见的APOE3-V236E变体（APOE3-Jac）与AD风险降低联系起来。这一次，同一团队的一些成员开始确切地了解这种突变是如何防止神经退行性病变的。

通过对人脑组织的研究，研究人员发现携带APOE3-Jac人的大脑中不溶性APOE蛋白的数量显着减少，这表明该变体可能降低蛋白质聚集的倾向。更重要的是，带有这种变异的大脑要么有一些扩散的、不成形的β-淀粉样蛋白沉积（AD特征），要么根本没有斑块。相比之下，其他APOE3变体患者的大脑中有典型的β淀粉样斑块。

这一发现表明，APOE自聚集可能有助于β-淀粉样蛋白沉积。因此，减少APOE聚集可能是APOE3-Jac对阿尔茨海默病的保护作用的关键机制。

鉴于不含脂肪分子的APOE倾向于自聚集。研究人员想了解APOE3-Jac是如何影响脂质代谢的，因此他们在小鼠体内表达了突变基因。与表达未突变APOE3的小鼠相比，携带APOE3-Jac的小鼠脑组织显示出对神经元间信息处理和传输至关重要的几类脂质的增加。

AD小鼠模型被进一步用于测试这些发现。实验结果显示，表达该基因变体的小鼠，其淀粉样蛋白沉积比表达非突变APOE3的小鼠要弱。

另外，与APOE3小鼠相比，APOE3-Jac小鼠在β淀粉样斑块周围的免疫细胞群（称为小胶质细胞）显着减少。这很重要，因为小胶质细胞通常会清理细胞中的垃圾，但同时也会引起导致AD的炎症。带有这种变体的小鼠也表现出较少的斑块相关神经炎营养不良，而这又与AD的认知能力下降有关。

过去的许多AD研究都集中在APOE4基因上，这是一种众所周知的AD危险因素。作为新研究的一部分，梅奥诊所的研究人员用V236E突变了APOE4。结果表明，APOE4-V236E变体显示蛋白质聚集减少。

总的来说，该研究表明APOE3上的V236E突变体和APOE其他突变，有可能通过减少APOE自聚集减少淀粉样斑块和神经元毒性。梅奥诊所的研究人员表示，靶向APOE自聚集的药物有潜力复制这种对抗AD的作用。(生物谷Bioon.com）