AD：睡眠不足影响大脑“排毒”再添力证！科学家发现，睡眠不足会导致大脑有毒蛋白增加，血液有毒蛋白减少

不被闹钟支配睡到自然醒的早晨，是无数熬夜缺觉打工人的夙愿。

在“卷”风盛行的今天，无论是学生党还是上班族，没有人能在熬大夜的潮流里独善其身。

然而，高质量睡眠的脑电波节律有助于脑脊液（CSF）进入大脑，并“清洗”有害代谢物[1]。因此，缺觉不仅导致“秃头”，还会伤害大脑，睡眠时间不足和睡眠质量差，都已被证明能够增加认知障碍风险及阿尔茨海默病（AD）病理负担[2]。

近日，来自华盛顿大学的Brendan P. Lucey团队，在Alzheimer’s & Dementia发表了一项临床交叉试验结果[3]，让我们对睡觉其实是“清洗”大脑有了更清晰的认知。

他们发现，在睡眠剥夺的情况下，CSF中Aβ40、Aβ42、苏氨酸181未磷酸化tau（T181）、苏氨酸217未磷酸化tau（T217）和苏氨酸181磷酸化的tau（pT181）的浓度比基线增加约35%~55%（p<0.001），而血浆中上述蛋白质的水平则降低约5%~15%（p<0.007）。这个结果提示，睡眠不足时，大脑中的有害蛋白或不能通过脑脊液被排出到血液中。

值得一提的是，这也是科学研究首次利用成对的血液和脑脊液样本，揭示了睡眠不足对脑脊液和血液AD生物标志物有相反的影响。

论文首页截图

众所周知，Aβ斑块和磷酸化tau（P-tau）神经原纤维缠结沉积导致的进行性神经元、突触丢失，是AD的病理特征。

而CSF中可溶性Aβ和tau的浓度随睡眠-觉醒活动而波动，在清醒时增加，在睡眠时减少[4]，一夜睡眠不足甚至增加约30%~50%[5,6]。

然而，随着对AD外周生物标志物研究的深入，血浆总tau蛋白、P-tau181、P-tau217、Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值等，有望在未来用于AD患者诊断，但睡眠对血浆AD生物标志物的影响尚不清楚，既往研究证据也并不一致。

此外，睡眠剥夺是否影响脑脊液与血液中AD生物标志物的相互转换？血脑屏障又发生了怎样的变化？这些问题都亟待解决。

为了解决上述问题，Lucey团队发起了这项随机交叉对照试验。研究纳入了5名30-60岁的认知正常个体，均无睡眠呼吸障碍、睡眠障碍及白天嗜睡症状。

他们被随机分到两组，分别在睡眠剥夺和正常睡眠条件下，通过留置腰椎导管及静脉置管，每2小时采集一次血液和脑脊液，共持续36小时（基线时间：第1天7：00-第1天19：00；过夜时间：第1天21：00-第2天11：00）。经过长达4~6个月的洗脱期，两组受试者条件互换并再次进行采集。

研究者测量了CSF和血浆中多种形式的Aβ和tau蛋白浓度，并根据基线时间的平均浓度进行归一化，采用广义线性混合模型来探究急性睡眠缺失对体液AD生物标志物的影响。

这项随机对照试验的结果表明，在睡眠剥夺期间，Aβ40、Aβ42、T181、T217、pT181在脑脊液中的浓度，相比基线增加约35%~55%（p<0.001），在血浆中降低约5%~15%（p≤0.007）。也就是说，睡眠不足时脑脊液和血浆中Aβ及tau浓度呈相反变化。

Lucey团队猜想，这一结果可能与血脑屏障运输功能变化有关，因此他们测量了CSF和血浆中白蛋白浓度（白蛋白在血液中含量丰富，但不能在鞘内合成或代谢，被用于衡量血脑屏障通透性）。他们发现睡眠剥夺组CSF白蛋白平均夜间浓度比基线下降约18%（p<0.001），提示从血液到脑脊液的运输受损或血脑屏障完整性增加。

睡眠剥夺对血浆及CSF中AD生物标志物影响（红：睡眠剥夺组，蓝：对照组）

紧接着，他们发现睡眠剥夺期间所有AD生物标志物的CSF/血浆比值增加（p<0.001），但CSF/血浆白蛋白比值却下降（p<0.001）。这些发现进一步说明，睡眠剥夺损害了脑脊液和血浆之间的蛋白质转运。

然而，值得注意的是，睡眠剥夺组与对照组间的脑脊液和血浆中比值型生物标志物（Aβ42/40、pT181/T181、pT181/Aβ42）并无显著差异。

睡眠剥夺对AD生物标志物CSF/血浆比值影响（红：睡眠剥夺组，蓝：对照组）

总体而言，本研究表明一夜睡眠不足能够通过破坏大脑清除机制，减少中枢神经系统中Aβ、tau和p-tau的清除，导致CSF中Aβ、tau和p-tau的浓度在一夜之间升高，而在血浆中降低。

然而，本研究局限于认知正常人群，且并未考虑这种影响是否与其他代谢物的产生和清除有关，未来需要进一步扩展到不同患者人群，并阐明相关机制。

参考文献：

1. Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, Stickgold RA, Rosen BR, Polimeni JR, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366:628-631.

2. Yaffe K, Falvey CM, Hoang T. Connections between sleep and cognition in older adults. Lancet Neurol. 2014;13:1017-1028.

3. Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, Bollinger JG, He Y, Chahin SL, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer's disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023.

4. Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science. 2019;363:880-884.

5. Lucey BP, Hicks TJ, McLeland JS, Toedebusch CD, Boyd J, Elbert DL, et al. Effect of sleep on overnight cerebrospinal fluid amyloid β kinetics. Ann Neurol. 2018;83:197-204.

6. Barthélemy NR, Liu H, Lu W, Kotzbauer PT, Bateman RJ, Lucey BP. Sleep Deprivation Affects Tau Phosphorylation in Human Cerebrospinal Fluid. Ann Neurol. 2020;87:700-709.