英国药理学：科学家揭示了靶向SERCA可能是保护2型糖尿病发展的一种新的治疗策略

来源：生物谷原创 2023-06-26 12:00

细胞内Ca~(2+)稳态由Ca~(2+)A TPase和钙通道决定。当Ca~(2+)A TP酶形成Ca~(2+)梯度时，Ca~(2+)通道为重要的生物学功能，如肌肉收缩和神经递质/激素释放

细胞内Ca~(2+)稳态由Ca~(2+)A TPase和钙通道决定。当Ca~(2+)A TP酶形成Ca~(2+)梯度时，Ca~(2+)通道为重要的生物学功能，如肌肉收缩和神经递质/激素释放，调节快速的Ca~(2+)信号。细胞内有两种主要的钙泵：质膜钙泵(PMCA)和肌浆/内质泵(SERCA)。

SERCA活性建立了较高的内质网钙离子浓度(100μM~1 mM)，为钙敏感的伴侣蛋白进行蛋白质折叠提供了最佳的环境。内质网中高效的钙依赖蛋白折叠在分泌细胞类型中尤为关键，在这种类型的分泌细胞中，大量蛋白质进入内质网管腔，被折叠、加工，然后沿着分泌途径进行修饰，释放到细胞外空间。在这方面的一个很好的例子是胰腺β细胞，在那里总蛋白质生物合成的很大一部分旨在产生多肽激素胰岛素。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37277321/

近日，来自延世大学元州医学院的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“CDN1163, an Activator of Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase, Upregulates Mitochondrial Functions and Protects Against β-cell Lipotoxicity”的文章，该研究揭示了SERCA的激活增强了线粒体的生物能量学和抗氧化能力，抑制了棕榈酸酯的细胞毒性损伤。靶向SERCA可能是保护β细胞免受脂毒性和2型糖尿病发展的一种新的治疗策略。

由肌浆/内质网钙离子A磷酸酶(SERCA)建立的高内质网钙离子水平是蛋白质折叠和细胞信号传递所必需的。过多的ERCa~(2+)释放或SERCA活性降低会导致胰腺β-细胞未折叠蛋白积聚和内质网应激，导致胰岛素分泌障碍和糖尿病。然而，增强内质网钙摄取对β-细胞存活和功能的影响尚未被研究。

小分子SERCA激活剂CDN1163可增加小鼠胰岛的胰岛素合成和胞吐。CDN1163处理使分散和分选的β-细胞的胞浆钙振荡反应对葡萄糖更加敏感，并使其增强。CDN1163使内质网和线粒体钙含量、线粒体膜电位、呼吸作用和A-TP合成增加。CDN1163上调1，4，5-三磷酸肌醇受体(IP3R)、抗氧化酶的表达和线粒体的生物发生，包括过氧化体增殖物激活受体γ辅活化子1α(Pgc1α)。

SERCA2a或2b的过表达概括了CDN1163的作用，而SERCA2的敲除则取消了CDN1163的刺激作用。重要的是，CDN1163孵育有效地防止了棕榈酸酯处理的β-细胞内ERCa~(2+)耗竭、线粒体功能障碍、胞浆和线粒体氧化应激、胰岛素分泌缺陷和细胞凋亡。