Cancer Cell：白凡/张弩/牟永告团队解析肿瘤脑转移特征，并提供防治新靶点

北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡教授团队、中山大学附属第一医院张弩教授团队、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授团队与美国哥伦比亚大学 Benjamin Izar 教授团队合作，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution 的研究论文。

该研究构建了迄今为止最大规模的泛癌脑转移高质量单细胞精度图谱——PBMA（Pan-cancer Brain Metastases Atlas）。鉴定了 BrM 跨癌种保守特征（Hallmarks），提供了潜在可临床干预的靶标。特别地，该研究首次在脑转移领域鉴定出五种生态型（BrM-Ecotype），分别对应特定病理模式和临床特征。这些发现为攻克脑转移这一难题提供了新思路、新策略。

在这项最新研究中，研究团队通过搭建跨癌种整合分析流程，并系统评估不同流程效果，成功整合了自测数据与公共数据。最终获得包含 108 例人类泛癌脑转移样本的高质量数据集，刻画了 BrM 肿瘤微环境中的细胞组成类型，以及不同肿瘤类型和亚类的细胞组成比例差异。

受生态和环境学中衡量物种多样性的灵感启发，研究团队创新性地开发了重构系数（Remodeling Index，RI），用于计算量化脑转移进程中细胞组成重构程度。通过对比组织来源匹配的 111 例原发肿瘤（Primary Tumor，PT）公共数据，全面刻画了脑转移进程中不同癌种和亚型的重构差异。

研究团队使用两种不同的恶性细胞识别算法，系统鉴定了 BrM 恶性细胞跨癌种保守的标志特征（Hallmarks）：包括染色体不稳定性增强、细胞增殖与血管生成特征的激活，以及神经样基因程序的激活等。有趣的是，他们发现原位肿瘤阶段竟然有一部分细胞就具有了神经样基因程序的表达，这一结果提示在脑转移事件发生前可能就有一些恶性细胞获得了脑转移潜能。进一步，研究团队鉴定出 3 个具有预测潜力的肿瘤脑转移分子靶标：PLCG2、VEGFA 和 PNN。

细胞丰度分析揭示 BrM-TME 中富集缺氧型肿瘤相关巨噬细胞（Hypoxic TAMs）、MMP9⁺周细胞（MMP9⁺ Pericytes）以及一群特殊的淋巴管样内皮细胞（Lymphangiogenic-like ECs）。分析发现这些细胞状态与 BrM 的不良预后及免疫治疗耐药相关。

特别地，该研究首次在脑转移领域鉴定出五种生态型（BrM-Ecotype）：以肿瘤细胞为主的荒漠型（D型）、淋系免疫细胞富集的 L 型、髓系免疫细胞富集 M 型、基质细胞富集的 S 型，以及组成均衡的 B 型。不同生态型对应特定病理模式和临床特征，暗示该分型具有指导 BrM 临床治疗的潜力。

综上所述，该研究成功解析了肿瘤脑转移特征，并刻画了肿瘤从原发灶到脑转移进程的演化规律。该研究不仅为理解脑转移机制提供了关键资源，更鉴定出多个脑转移关键进展标志事件，提供了潜在治疗干预靶点，为改善脑转移患者临床疗效开辟了数据驱动研究的新范式。这一突破性成果有望推动肿瘤转移领域精准治疗策略的开发。

北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）白凡教授、中山大学附属第一医院张弩教授、中山大学肿瘤防治中心牟永告教授与美国哥伦比亚大学Benjamin Izar教授为论文共同通讯作者。中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）邢旭东研究员、中山大学附属第一医院博士后钟键、博士生张鑫宇、中山大学肿瘤防治中心段昊博士、美国哥伦比亚大学Jana Biermann博士和陆军军医大学西南医院时雨教授为论文共同第一作者。