NUP85通过调节PI3K/AKT信号通路缓解非酒精性脂肪肝的脂质代谢和炎症

非酒精性脂肪肝(NAFL)是肝脏的一种异质性病理状态，是在酒精以外的其他因素作用下，脂肪在肝细胞内过度浸润而引起。NAFL发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最后发展为NASH相关肝硬化。近年来，NAFLD患病率大幅上升，影响全球约25%的人口。

研究表明，炎症、脂质积累等多种因素可诱发NAFLD代谢应激、氧化应激、内质网应激等多种应激反应。当应激反应失衡时，受损的肝细胞释放修复病变的信号，加剧和放大肝脏的脂质积累和炎症，因此，抑制脂肪变性和炎症已成为防止NAFLD恶化的关键。研究探索NAFLD的形成机制和寻找药物靶点，为NAFLD的治疗带来了新的思路。遗憾的是，现有治疗NAFLD的药物仍不能满足日益增长的临床需求。因此，寻找治疗NAFLD的新靶点及与新靶点相关的药物具有重要的现实意义。

核孔复合物(NPCs)是嵌入核膜中的大型大分子复合物，控制细胞质与细胞核之间的双向分子运输通道。npc由多种核孔蛋白(NUPs)组成，包括NUP160、NUP155和NUP85。越来越多的证据证实，NUPs与肝脏疾病的脂质代谢和炎症有关。例如，NUP155是肝细胞癌(HCC)调控网络的一部分，并已被证明可以抑制HCC的进展。已发现NUP85与趋化因子受体结合，介导白细胞和单核细胞的迁移。在人类蛋白图谱中，NUP85广泛表达于各个器官，尤其是肝脏。此外，研究者确定NUP85在多种细胞中广泛表达，尤其是肝细胞。因此，NUP85极有可能在NAFLD的脂质积累和炎症中发挥重要作用。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617542/

近日，来自安徽医科大学药学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“NUP85 alleviates lipid metabolism and inflammation by regulating PI3K/AKT signaling pathway in nonalcoholic fatty liver disease”的文章，该研究表明NUP85通过调节PI3K/AKT信号通路缓解非酒精性脂肪肝的脂质代谢和炎症。

非酒精性脂肪性肝是世界范围内慢性肝病的常见病因之一。NAFLD问题日益突出。然而，其发病机制尚不清楚。众所周知，NAFLD始于甘油三酯(TG)的积累，导致脂肪变性、炎症等肝组织损伤。值得注意的是，核孔蛋白85 (NUP85)的结构与脂质代谢和肝脏疾病炎症有关。

NUP85在NAFLD患者和模型小鼠肝脏中的表达水平升高

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在本研究中，研究结果表明NUP85在NAFLD中发挥了关键作用。首先，NUP85在蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)小鼠中的表达水平明显升高，脂肪紊乱和炎症水平也明显升高。相反，敲低NUP85则有相反的效果。在体外用2 mm游离脂肪酸(FFA)刺激AML-12细胞24 h，结果也证明模型组NUP85显著升高，脂质积累增加，炎症水平升高。此外，NUP85蛋白可与C-C基序趋化因子受体2 (CCR2)相互作用。

当NUP85蛋白在极低水平表达时，CCR2蛋白的表达水平也下降，并伴有磷酸化肌醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B (AKT)信号通路的抑制。此外，反式异构体(ISRIB)是NUP85的靶向抑制剂，可以缓解NAFLD。总之，该研究结果表明，NUP85通过调节CCR2在NAFLD中发挥重要的调节作用。

ISRIB可以靶向NUP85保护NAFLD

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综上所述，本研究发现NUP85可以减轻脂质积累和炎症，这为以NUP85为靶点的ISRIB治疗NAFLD的临床药物研究提供了潜在的理论基础。机制上，研究者发现了NUP85连接激活PI3K/AKT信号通路的新机制，从而影响NAFLD。LY294002抑制PI3K/AKT信号通路，从而减少NAFLD的脂质积累和炎症也证实了这一点。未来，各种复杂的生物学工具将用于研究NUP85在NAFLD中的分子机制，从而制定有希望的治疗策略。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yin-cui Wu et al. NUP85 alleviates lipid metabolism and inflammation by regulating PI3K/AKT signaling pathway in nonalcoholic fatty liver disease. Int J Biol Sci. 2024 Mar 25;20(6):2219-2235. doi: 10.7150/ijbs.92337.